医脉通乳腺肿瘤特别策划：“药”怎么用？
取材自国内正式获批的抗
曲妥珠单抗作为一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，是临床重要的抗肿瘤靶向药物，其主要用于HER2阳性乳腺癌的辅助治疗及转移性乳腺癌的治疗。该药物可特异性结合HER2受体，阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖与侵袭转移，进而显著延长患者生存时间。
本文将系统介绍曲妥珠单抗的作用机制、给药方式、临床应用要点及注意事项，以期为患者及临床医师提供全面、清晰的用药参考，为HER2阳性乳腺癌的规范化治疗提供支持。
Pharmacology
a
成份
＞活性成份：曲妥珠单抗
＞稀释液：含1.1%
b
规格
＞440mg（20 mL）/瓶
c
药理
＞曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。此抗体含人IgG1框架，互补决定区源自鼠抗p185HER2 抗体，能够与HER2蛋白结合。
＞曲妥珠单抗在体外及
乳腺癌适应证
Breast Cancer Indications
＞转移性乳腺癌：适用于HER2阳性的转移性乳腺癌。
＞早期乳腺癌：本品适用于HER2阳性的早期乳腺癌。
剂量与给药方式
Dosage & Mode of Administration
a
用法用量
＞本品应通过静脉输注给药，请勿静推或静脉快速注射。在本品治疗前，应进行HER2检测。
b
给药方案
＞每周给药方案
初始负荷剂量：建议本品的初始负荷剂量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。
维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如果患者在首次输注时耐受性良好，则后续输注可改为30分钟。
＞3周给药方案
初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。且重复6mg/kg每三周给药一次时输注时间约为90分钟
如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。
＞疗程
转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。
乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗1年或至疾病复发或不可耐受的毒性（视何者为先）。不建议EBC延长治疗超过1年。
c
剂量调整
＞针对输注反应的剂量调整
对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率。
对
对发生重度和危及生命的输注反应患者：强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注。
＞针对心脏毒性的剂量调整
曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数（LVEF）的检测，治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF：
LVEF较治疗前绝对数值下降大于等于16%。
LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%。
4-8 周内LVEF 回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗。
LVEF持续下降（>8周），或者3次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。
＞减量
临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在化疗导致的可逆的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导，在此期间应密切监测患者是否出现中性粒细胞减少并发症。
d
漏用
＞如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周，应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg；每三周一次的给药方案：6mg/kg），不需等待至下一治疗周期。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在7天或者21天后给予维持剂量的曲妥珠单抗。
＞如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周，应尽快重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：4mg/kg；每三周一次的给药方案：8mg/kg），输注时间约为90分钟以上。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在7天或者21天后给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg；每三周一次的给药方案：6mg/kg）。
e
儿童用药
＞小于18岁患者使用本品的安全性和疗效尚未确立。本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。
动力学特征
Kinetics
＞乳腺癌（MBC/EBC）的线性清除率为0.127L/日。非线性消除参数中，最大消除率（Vmax）为8.81mg/日，米氏常数（Km）为 8.92mg/L。
＞乳腺癌患者的中央室容积为2.62L。
＞表1（第1周期）和表2（稳态）给出了批准的每周给药方案和3周给药方案治疗后乳腺癌中群体药代动力学预测的暴露量（5th-95th百分位数）和PK参数结果在临床相关浓度（Cmax和Cmin）下的结果。
表1 乳腺癌患者中静脉给药方案的群体药代动力学预测的第1周期暴露量结果（5th-95th百分位数）
表2 乳腺患者中曲妥珠单抗静脉给药方案的群体药代动力学预测的稳态暴露量结果（5th-95th百分位数）
注意事项
Precautions
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心功能不全
＞曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、有症状的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有症状的左心室射血分数（LVEF）降低。曲妥珠单抗治疗患者发生充血性心力衰竭（CHF）（纽约心脏病协会【NYHA】II-IV 级）或无症状心功能不全的风险增加。
＞医师应尽可能避免在停用曲妥珠单抗后 7 个月内给予蒽环类抗生素类药物治疗。若需要使用蒽环类抗生素治疗，则应密切监测患者的心脏功能。给予首剂曲妥珠单抗之前，特别是先前有过蒽环类抗生素暴露的患者，均应进行基线心脏评估，包括病史、体格检查、心电图（ECG）以及通过超声心动图和/或MUGA（放射性心血管造影）扫描。
＞若LVEF值相对基线下降10个百分点，并且下降至50%以下，则应暂停使用曲妥珠单抗，并在约3周内重复评估LVEF。若LVEF无改善，或进一步下降，或出现有临床意义的CHF，则强烈建议终止曲妥珠单抗用药，除非认为患者的获益大于风险。对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，医师应考虑终止治疗，除非认为对个体患者的获益大于风险。
＞对于已出现心功能不全的患者继续或重新开始使用曲妥珠单抗的安全性，目前尚无前瞻性研究。若在曲妥珠单抗治疗期间发生了有症状的心力衰竭，则应使用心力衰竭（HF）的标准疗法进行治疗。
b
输注反应
＞使用曲妥珠单抗注射液时常见输注相关反应（IRR），其包括一系列症状，表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛（某些病例在肿瘤部位）、头痛、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力。
＞应监测患者是否有IRR的发生。中断静脉输注有助于控制此类症状，症状减轻后，可恢复输注给药。镇痛药或解热镇痛药如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗组胺药如苯海拉明可治疗以上症状。严重反应经吸氧、β-受体兴奋剂、皮质激素等支持疗法可成功治疗。在某些罕见病例中，这些反应可能与患者死亡相关。由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致静息状态下呼吸困难的患者，致命性输注反应的风险可能会更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。
c
胚胎毒性
＞孕期妇女使用曲妥珠单抗会对胎儿造成伤害。上市后报道中，孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。
＞育龄期女性使用曲妥珠单抗前应确认其怀孕状态。应告知患者孕期使用曲妥珠单抗以及停药后 7 个月内怀孕可能会对胎儿造成伤害，并对育龄患者提供避孕咨询服务。
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肺部反应
＞曲妥珠单抗的临床应用中严重肺部反应事件的报道，这些事件偶尔会导致死亡，可以是IRR的部分表现或延迟表现。此外，已报道病例有间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和呼吸功能不全。
＞导致间质性肺病的风险因素包括之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼吸困难的患者可能发生肺部反应的风险更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。
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中性粒细胞减少症
＞在曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机、对照临床试验中，联合骨髓抑制化疗药物治疗组中NCI CTC 3-4 级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比单纯化疗组高。
禁忌证
Contraindications
＞禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品辅料过敏的患者。
＞本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。
【药物小结】
曲妥珠单抗革新了HER2阳性乳腺癌的治疗模式，为HER2阳性早期及转移性乳腺癌患者提供了更便捷的给药方案。展望未来，随着临床应用的推广与研究数据的积累，其有望在HER2阳性乳腺癌全程管理中发挥更大价值，为患者带来更优的生存获益与更高质量的治疗体验。
参考文献：
注射用曲妥珠单抗（赫赛汀）说明书
zhusheyongqutuozhudankang_20230626.pdf
编辑：Ben
审校：Ocean
排版：Ben
执行：Ocean
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