近日，《American Journal of Clinical Dermatology》杂志发表了一项综述¹，全面阐述了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后常见的并发症——皮肤移植物抗宿主病（GVHD）的诊断、治疗及未来发展方向。该综述强调，尽管美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多款针对激素难治性急性GVHD（aGVHD）和慢性GVHD（cGVHD）的创新疗法，但仍有大量患者对现有疗法无应答或复发，临床应优先关注生物标志物指导的风险分层、机制驱动的联合治疗以及糖皮质激素替代的一线治疗方案，以期在提高疗效的同时降低治疗相关不良反应，最终改善患者预后和生活质量。

GVHD是allo-HSCT后一种免疫介导的严重并发症，影响约20%~30%的allo-HSCT受者，并导致较高的死亡率。尽管GVHD最常发生在allo-HSCT后，但也有少数病例在实体器官移植、输血和自体造血干细胞移植后发生。GVHD分为aGVHD和cGVHD两种形式：aGVHD通常表现为供者T细胞介导的皮肤、肝脏和胃肠道损伤，而cGVHD则是一种累及多器官的全身性综合征，涉及组织炎症和纤维化。

在过去十年中，aGVHD和cGVHD的预防和治疗方法取得了显著进展，改变了GVHD患者的治疗格局，但对于难治性GVHD仍存在大量未满足的治疗需求。

该综述对aGVHD和cGVHD的诊断、治疗和新兴方向进行了系统梳理，并综合现有文献中关于皮肤GVHD的分类、病理生理学、危险因素以及诊断框架，总结了当前诊断标准、分期、临床和组织病理学特征。此外，该综述还概述了疾病全程的管理策略，包括皮肤外用治疗、全身治疗以及已获批用于激素难治性GVHD的疗法，并讨论了新兴治疗策略和GVHD治疗的活跃研究领域。

aGVHD的病理生理学机制涉及预处理方案对allo-HSCT受者组织的损伤：组织损伤后，炎症细胞因子和损伤相关分子（如TNF-α、I型IFNγ、IL-6等）释放，激活同种反应性供者T细胞并使其迁移至皮肤、胃肠道和肝脏等靶组织，引起细胞凋亡和损伤，最终导致aGVHD。皮肤aGVHD的典型表现为麻疹样皮疹，在严重病例中，可导致全身红皮病、广泛大疱形成、脱屑和全层皮肤坏死。除皮肤外，胃肠道和肝脏也可能受aGVHD影响：上消化道受累可能表现为恶心或厌食，下消化道受累则表现为腹泻或腹痛，肝脏受累可表现为高胆红素血症或转氨酶升高，严重时可导致肝衰竭。

aGVHD的危险因素包括供者与受者之间人类白细胞抗原（HLA）不匹配、非血缘供者、患者或供者年龄较大、女性供者向男性受者移植等，而基于移植后环磷酰胺的GVHD预防方案已降低了重度aGVHD的发生率。研究显示，与他克莫司和甲氨蝶呤相比，移植后环磷酰胺、他克莫司和吗替麦考酚酯的GVHD预防方案降低了100天内III-IV级aGVHD发生率（6.3% vs. 14.7%），并改善了1年GVHD无复发生存率（52.7% vs. 34.9%）。

皮肤aGVHD的鉴别诊断主要基于临床表现，包括麻疹样药疹、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）、病毒性皮疹、植入综合征以及重度aGVHD中的Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）。Mount Sinai aGVHD国际联盟（MAGIC）引入了基于活检结果或临床干预措施的aGVHD诊断置信度分级系统，目前最广泛使用的aGVHD分期和分级系统是2018年MAGIC标准，基于斑丘疹累及体表面积（BSA）和有无大疱形成与脱屑，将皮肤aGVHD分为1-4期。

针对皮肤aGVHD的管理，外用疗法常适用于1-2期皮肤aGVHD或作为全身治疗的辅助手段。外用糖皮质激素是外用疗法的主流，高效能制剂适用于躯干和四肢，低效能制剂适用于面部等区域，钙调磷酸酶抑制剂可作为糖皮质激素的替代方案。光疗（如窄谱紫外B）在小样本病例系列和回顾性研究中显示出较高的缓解率（78%~100%），可作为外用疗法效果不佳的皮肤aGVHD的辅助疗法。全身糖皮质激素是对外用治疗无效、3或4期皮肤aGVHD或伴全身受累患者的一线治疗方案，但约半数患者对该方案无应答，需替代治疗方案。芦可替尼和remestemcel-L-rknd是美国FDA批准用于aGVHD的两种治疗药物，III期REACH2试验中，62%的患者在芦可替尼治疗1个月后获得总体缓解；aGVHD儿科患者在应用Remestemcel-L治疗第28天总体缓解率可达86%。

cGVHD是allo-HSCT后最常见的长期并发症，发生率高达30%。cGVHD的病理生理学涉及T细胞、B细胞和巨噬细胞等多种免疫介质，可分为早期炎症和组织损伤、慢性炎症和免疫失调以及异常组织修复三个阶段。虽然皮肤是cGVHD最常累及的器官，但口腔、眼睛、生殖器、关节、肌肉、肺和胃肠道等多个器官系统均可受影响。皮肤cGVHD表现形式多样，可分为非硬化性和硬化性两种亚型：非硬化性cGVHD常表现为扁平苔藓样皮疹、斑丘疹、皮肤异色病等；硬化性cGVHD包括浅表性真皮纤维化或深层累及皮下组织和筋膜，可表现为硬化性苔藓样或硬斑病样形态，甚至深层硬化性cGVHD，此外，毛发和指甲异常也很常见。

cGVHD的危险因素包括既往aGVHD等级较高（3或4级）、使用外周血干细胞作为移植物来源、非常规GVHD预防方案以及清髓性预处理方案等。皮肤cGVHD的急性发作或加重也常与组织损伤（如病毒性皮肤感染、强烈紫外线暴露）或系统性免疫抑制剂的减量有关。

皮肤cGVHD的鉴别诊断广泛，取决于临床表现，例如扁平苔藓样cGVHD可能类似于特发性扁平苔藓、扁平苔藓样药疹、银屑病等。硬化性cGVHD的鉴别诊断包括慢性静脉淤积、脂肪皮肤硬化症、系统性硬化症和嗜酸性筋膜炎等。美国国立卫生研究院（NIH）cGVHD临床试验标准共识项目建立了cGVHD诊断标准，是目前公认的金标准，诊断需至少一项诊断性表现，或至少一项通过活检、其他实验室或影像学检查或专科评估确认的特征性表现。NIH评分系统用于评估cGVHD的严重程度，根据八个器官系统的受累情况进行评分。

cGVHD的管理需要根据疾病严重程度、受累深度和有无多系统疾病采取分级方法。外用糖皮质激素是轻度cGVHD（NIH皮肤评分=1）的一线治疗方案，对非硬化性皮肤cGVHD和浅表性硬化性cGVHD最有效。光疗（如窄谱UVB、PUVA、UVA1）对非硬化性和硬化性cGVHD均有益。全身糖皮质激素是中度至重度皮肤受累（NIH皮肤评分≥2）或多器官系统受累的一线治疗方案。近年来，糖皮质激素替代疗法取得了重要进展。FDA已批准四种全身疗法用于治疗糖皮质激素难治/依赖性cGVHD：伊布替尼、芦可替尼、贝舒地尔和艾克利单抗。伊布替尼在cGVHD成人患者中的皮肤特异性缓解率为88%，儿童患者为47%；芦可替尼在REACH-3试验中，与最佳支持治疗相比，改善了皮肤缓解率（41.2% vs. 15.2%）；贝舒地尔在ROCKstar试验中，皮肤缓解率为36%，70%的患者通过患者报告结局（PROs）报告改善；艾克利单抗尤其对硬化性疾病有益，44.2%的硬化/筋膜炎患者皮肤硬化BSA减少。此外，体外光分离术（ECP）的缓解率为48%~83%。其他新兴疗法包括双通路抑制和联合疗法，如罗伐昔替尼、帕克替尼的探索以及芦可替尼与贝舒地尔的联合使用等，度普利尤单抗也作为cGVHD的潜在治疗选择，在小样本病例系列中显示出疗效。