2022年欧洲白血病网(ELN)建议将骨髓增生相关(MR)基因突变归类为接受强化治疗的急性髓系白血病(AML)患者新的不良预后类别。这一类别涵盖SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、BCOR、STAG2等8个基因突变，国际共识分类(ICC)2022的定义还包括RUNX1。既往研究显示，MR基因突变与不良预后相关，探索性分析提示不同MR基因突变之间存在生存差异，然而，由于各MR基因突变在数据集中的发生率较低(除ASXL1和RUNX1外)，不同MR基因突变是否均应归为不良预后组尚无定论。

近日，德累斯顿工业大学团队在《Leukemia》期刊发表最新成果，医脉通透过解读这项涵盖4978例大样本的欧洲研究，为您抽丝剥茧，揭开MR基因突变背后的异质性真相。

在4978例患者中，1698例(34.1%)携带至少一种MR基因突变。其中，RUNX1突变发生率最高(12.8%)，其次为ASXL1、SRSF2、STAG2、BCOR、EZH2、SF3B1、U2AF1，ZRSR2突变发生率最低(1.4%)(图1)。

图1 MR基因突变的发生率

总体分析显示，与无MR基因突变患者相比，MR基因突变患者诊断年龄更大(中位59岁 vs. 52岁，P<0.001)、男性比例更高(61.1% vs. 48.1%，P<0.001)、继发性AML(s-AML)比例更高(19.2% vs. 6.3%，P<0.001)、复杂核型发生率更低(7.7% vs. 11.7%，P<0.001)、初诊时白细胞计数更低(10.7×10⁹/L vs. 23.3×10⁹/L，P<0.001)、骨髓和外周血原始细胞比例更低(均P<0.001)。

不同MR基因突变患者的临床特征存在差异：ASXL1、SRSF2、U2AF1突变患者中位年龄最高(均为63岁)；ASXL1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2、RUNX1突变与男性显著相关；除ZRSR2外，所有MR基因突变均与显著较低的新发AML发生率、较低的初诊时白细胞计数相关；SF3B1突变患者血小板计数显著升高。

MR基因突变患者CR率为65.7%，显著低于无MR突变患者的77.7%[比值比(OR) 0.55，P<0.001]。生存分析显示，MR基因突变患者的中位EFS(6.3个月 vs. 10.5个月，[风险比(HR) 1.45，P<0.001)、中位RFS(14.3个月 vs. 20.3个月，HR 1.33，P<0.001)及中位OS(16.6个月 vs. 26.5个月，HR 1.45，P<0.001)均显著短于无MR基因突变患者。

在首次完全缓解期接受异基因造血干细胞移植的患者亚组中，MR基因突变患者的EFS和RFS与无MR突变患者无显著差异，但OS仍显著较短。

为评估MR基因突变与ELN 2022风险分层的相关性，研究者将携带MR基因突变但无其他ELN 2022风险定义异常的患者单独分析，结果显示其预后呈现"中间状态"：

• MR基因突变患者中位EFS为4.9个月，优于ELN 2022不良风险组的2.7个月，但劣于ELN中间风险组的8.6个月(图2A)。

• MR基因突变患者中位RFS为11.9个月，优于ELN 2022不良风险组的7.4个月，但劣于ELN中间风险组的14.4个月(图2B)。

• MR基因突变患者中位OS为14.7个月，优于ELN不良风险组的8.3个月，但劣于ELN中间风险组的21.5个月(图2C)。

图2 ELN 2022各风险组与携带MR基因突变AML患者Kaplan-Meier生存曲线对比

研究的核心突破在于揭示了个体MR基因突变的差异化预后模式。基于与ELN 2022中间风险组和不良风险组的比较(图3)，9种MR基因突变可分为三类：

第一类：不良风险样预后(ASXL1、RUNX1、SF3B1、U2AF1)

携带这四种突变的患者在至少一个临床终点上显著劣于中危组，与不良风险组无显著差异。

第二类：中间风险样预后(SRSF2、STAG2)

携带SRSF2或STAG2突变的患者，其EFS、RFS及OS与ELN中间风险组无显著差异，但STAG2突变的患者的RFS显著优于ELN不良风险组。

第三类：预后介于中间与不良之间(BCOR、EZH2、ZRSR2)

EZH2和ZRSR2突变患者的生存期与ELN中间风险和不良风险组均无显著统计学差异。BCOR突变呈现特殊模式：其RFS显著短于中间风险组(P=0.011)，但OS显著优于不良风险组(P=0.026)，提示BCOR突变患者在复发后可能对挽救治疗反应较好。

图3 ELN 2022各风险组与个体MR基因突的Kaplan-Meier生存曲线对比

据研究者案，本研究是目前已发表的样本量最大的单个 MR 基因突变分析研究，系统验证了MR基因突变的临床特征和预后意义。研究证实，多数MR基因突变与不良预后相关，但不同MR基因突变之间存在显著的预后异质性。其中，SRSF2和STAG2突变患者的预后优于传统不良风险组，与ELN中间风险相当，提示这两类突变或不应归为不良风险。这一发现为ELN风险分层的进一步优化提供了重要循证依据。医脉通将持续关注这一领域的进展，为临床医生和患者带来更多有价值的解读与思考。