特发性矮小症（ISS）患儿在出生时身长、体重及身材比例均正常，但出现未明原因的身材矮小，且占身材矮小儿童的60%～80%1。ISS的发生可能会对儿童心理健康产生严重不良影响，若不能及时予以有效干预，患儿达到正常平均身高的概率甚微2。
2021年国家药品监督管理局批准人
然而，随着临床应用的逐步推广，一个关键问题逐渐浮现：在ISS患儿中，LAGH的剂量应如何把握？ISS患儿对生长激素的敏感性存在个体差异，而长效制剂的药代动力学特征又与短效制剂有所不同，如何找到既能保证疗效、又兼顾安全性的“最佳剂量”，是当前需要重点探索的方向。
近期围绕ISS患儿LAGH应用中的关键问题，儿科内分泌遗传代谢领域数十位专家齐聚一堂就这一话题进行了深入研讨，形成多项建议。医脉通特邀本次会议主席，华中科技大学同济医学院附属同济医院
罗小平 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
二级教授、主任医师，医学博士、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者
华中科技大学同济医学院儿科学系主任，附属同济医院儿科学系名誉主任，同济儿童医院院长
中华医学会儿科学分会候任主委、内分泌遗传代谢学组名誉组长，国家儿科医疗质控中心专家委员会委员
中华医学会罕见病分会常务委员，国家罕见病医疗质控中心专家委员会委员
中国医师协会儿科医师分会副会长及内分泌遗传代谢学组组长、青春期健康与医学专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会妇儿专委会副主任委员、儿科专委会副主任委员
中国医院协会罕见病专委会副主委；中国医药教育协会儿科副主委；中国研究型医院学会儿科副主委
湖北省儿科学会主任委员/湖北省儿童医学中心主任、湖北省罕见病医学中心主任/质控中心主任/罕见病医学会主委
亚太儿童内分泌学会前主席，亚洲遗传代谢病学会理事，生长激素研究学会理事
国内外40余种杂志主编/副主编/编委，主编参编儿科学教材专著60余部，发表论文650余篇
国家科技进步二等奖、湖北省科技进步一等奖/自然科学一等奖/教学成果一等奖、中华医学二等奖等
首届中国儿科医师奖、首届国之名医、出生缺陷防控杰出贡献奖、宋庆龄儿科医学奖、妇幼健康科技奖等
卫生部有突出贡献中青年专家、享受政府津贴专家、新世纪百千万人才工程国家级人选
Q1. 目前ISS患者应用LAGH治疗面临着怎样的临床挑战？
罗小平 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
特发性矮身材患儿治疗的主要目标是达到遗传靶身高范围或在儿童期达到正常身高范围，生长激素治疗是目前的主要手段1。目前国内已有多种LAGH获批，但仅有一款长效生长激素——金培生长激素（U-PEG-rhGH）获批ISS适应证。从临床实践来看，ISS长效生长激素治疗面临的核心挑战在于剂量的确定与调整。
在开展金培生长激素用于ISS的临床研究早期方案设计时，我们曾与多位美国专家就剂量选择问题进行深入交流。基于ISS患儿对生长激素的敏感性可能低于GHD患者，其推荐剂量通常为GHD的1.5～2倍，当时国外专家建议可采用0.4 mg/kg/w。由于我国生长激素长效化技术走在前列，国外同类产品当时尚未问世，缺乏可参考的临床使用经验，因此我们在设计ISS注册研究时采取了较为审慎的策略，最终选择了与GHD相同的起始剂量0.2 mg/kg/w。研究结果显示，0.2 mg/kg/w的起始剂量效果良好3，可以确认为ISS治疗的“有效剂量”。考虑到生长激素治疗在一定范围内存在剂量依赖性，且临床实践中可根据真实世界治疗反应调整剂量，监管机构最终批准ISS以0.2 mg/kg/w作为起始剂量。后续在补充真实世界研究结果后，ISS获批剂量调整为0.2~0.4 mg/kg/w的有效剂量范围（Turner综合征适应证亦如此）4。
在实际临床应用中，部分医生和家长体会到，一直采用0.2 mg/kg/w剂量治疗的ISS患者，长期效果可能不如短效制剂显著。其实这是因为短效制剂的临床实际使用剂量常为0.15 IU/kg/d(0.35 mg/kg/w)或0.175 IU/kg/d(0.41 mg/kg/w)甚至更高，而长效制剂如仍按0.2 mg/kg/w的最低起始剂量治疗，临床效果可能不达预期。
因此，在临床实践中，ISS长效生长激素治疗的重要任务是如何基于真实世界数据和研究者发起的研究（IIT）等证据，进一步明确从“有效剂量”到“最佳剂量”的策略探索和调整。
Q2. 在ISS患者的临床管理中，什么情况下需要考虑剂量调整？调整频率如何？
罗小平 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
以GHD的短效生长激素治疗经验来看，理论上批准的剂量为0.1 IU/kg/d(0.23 mg/kg/w)，但大部分医生在临床实际中会根据患者的不同年龄段、青春期发育阶段、治疗反应、生长速率及IGF-1水平进行调整。特别是青春期儿童，剂量可能用到0.15 IU/kg/d (0.35 mg/kg/w)甚至更高。ISS患者的LAGH治疗面临同样的问题，需要在临床真实世界中寻找答案。
ISS的治疗剂量需根据临床经验逐步探索，同时需强调LAGH治疗效果的个体差异。调整治疗剂量的主要参数是生长反应，即身高增长的速度（每6~12个月身高SDS的变化）1，此外也可将IGF-1水平、生长速度等作为考量标准。ISS治疗过程中，通常以年化生长速率达到8~10 cm为基本目标。若半年生长速率达不到4 cm（即一年不足8 cm），或生长速度较治疗前未增加3 cm以上，或严重低于靶身高，或IGF-1完全未升高甚至低于平均数，则可能提示剂量不足，需要考虑调整剂量。临床上通常每3～6个月进行一次疗效的评估，监测身高SDS和生长速度的变化；第一年身高增长可能有助于预测患儿对长期LAGH治疗的疗效反应，同时应监测患儿心理和生活质量变化，以保证治疗的有益影响1。
Q3. 对于ISS患者您认为起始剂量是不是应该更高（如＞0.25 mg/kg/w）或者应该个体化，以确保LAGH治疗取得充分的临床获益？
罗小平 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
这一问题同样需要在真实临床实践中寻找答案，多项真实世界研究可以帮助我们优化ISS患者的长效生长激素临床使用剂量。
一项中国青春期前ISS患者的真实世界回顾性队列研究纳入95例儿童，其中47例接受每周金培生长激素治疗（剂量0.2 ~ 0.3 mg/kg/w），48例接受每日rhGH治疗（剂量0.37 ~ 0.4 mg/kg/w）。随访2年显示，金培生长激素组疗效优于每日治疗组，且0.3 mg/kg/w剂量组耐受性良好6。
2025年，儿科内分泌遗传代谢学组专家基于真实世界数据库（CG1.0、CG2.0、登记研究数据、IIT数据等）近1万例患者数据，以一年时的生长速度作为预测目标，对青春期前和青春期儿童分别在长效组和短效组建立多元线性回归模型，并通过已知剂量数据点校正公式常数项，最终得到一个简单实用的长效与短效生长激素剂量转换公式7。模型开发过程中，研究严格按照临床研究入排标准筛选病例，覆盖不同年龄、体重和基线生长速率的患者，结果具有广泛代表性。研究团队对方法学逻辑和关键参数进行了多轮论证，确保结果的准确性。研究结果显示，青春期前ISS儿童长效和短效剂量大致转换关系为：
短效制剂剂量 | 对应长效制剂剂量 |
0.12 IU/kg/d (0.28 mg/kg/w) | 0.21 mg/kg/w |
0.15 IU/kg/d (0.35 mg/kg/w) | 0.24 mg/kg/w |
0.17 IU/kg/d (0.40 mg/kg/w) | 0.27 mg/kg/w |
一项定量药理学研究，通过金培生长激素I-IV期临床研究数据构建PopPK/PD模型，精准量化了“剂量-暴露量-IGF-1-ΔHt SDS”的传导链路，为GHD的剂量预测与疗效评估提供核心定量工具，也可以为探索ISS患者长效生长激素治疗提供更精准的剂量参考8。
目前青春期前ISS儿童使用短效生长激素的平均起始剂量为0.157 IU/kg/d (0.37 mg/kg/w)，对应金培生长激素的起始剂量为0.25 mg/kg/w。考虑到LAGH与短效制剂的药代动力学差异及患者间的个体差异，建议剂量转换后结合患者生长速率、IGF-1水平等进行定期随访和动态监测，根据治疗反应调整剂量。LAGH的起始剂量需充分考虑年龄、体重、青春期发育状态、遗传靶身高等因素。对于肥胖患者（如Prader-Willi综合征，PWS），建议采用体表面积计算剂量：0.25 mg/kg单位剂量约10 mg/m²，0.2 mg/kg单位剂量约8 mg/m²。肥胖程度较高的患者，通常建议使用相对较小的剂量，这是基本的治疗原则。年龄偏大、处于青春期发育阶段的患儿，可能需要使用相对较大的剂量。需要明确的是，几种LAGH长效化机制与分子结构不同，具有独特的药效学/药代动力学特性，金培生长激素的长短效对应关系不能外推至其他LAGH。
Q4. 关于更高剂量生长激素的使用，您通常有哪些安全性考量？在您的临床实践中，如何评价金培生长激素不同剂量（尤其是高剂量）使用的安全性？
罗小平 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
金培生长激素已上市12年，截至目前国际上已有七个LAGH获批。国际专家共识普遍认为，长效与短效生长激素在安全性方面无显著差异。在最新的LAGH国际专家共识中，关于长效生长激素安全性主要提及两点：
1) 肿瘤风险：目前没有任何证据表明GH会增加肿瘤新发和复发风险9,10，LAGH尚缺乏肿瘤幸存者临床应用经验。
2) PWS患者：国外部分LAGH明确禁用于PWS患者，主要源于在临床研究过程中出现的PWS患儿死亡事件，尽管最终证实死亡与LAGH使用无关，但仍在说明书中明确禁用11。
PEG是一类免疫原性极低、无毒、无活性、溶解性好的高亲水性高分子物质，通过遮蔽药物表面抗原决定簇，可降低药物免疫原性。自上世纪七十年代以来，PEG在人类药物研发中已有50多年的使用经验，是一种非常成熟的药剂制剂技术。国内和国际均有基于PEG化的LAGH上市，多种药物的批准在一定程度上印证了PEG修饰蛋白的安全性和有效性。目前临床上尚无证据表明PEG修饰蛋白存在与PEG相关的安全性问题12,13。动物实验显示，导致脑脉络丛空泡化的PEG剂量比临床常用剂量高6.45倍，且空泡化不影响细胞功能和活力，停药后空泡化程度降低表明空泡化具有可逆性14。
此外，我们还分析了金培生长激素临床试验中获得的安全性数据，包括III期（360例患者）、IV期（3,000例患者）的26周治疗，以及一项持续3年的随访研究。结果显示，金培生长激素组与每日rhGH组的不良反应发生率无统计学显著差异，且在0.2 mg/kg/w的临床治疗剂量下，金培生长激素组未观察到新的不良事件15。
由浙江大学附属儿童医院傅君芬教授牵头的全国多中心随机对照研究，共纳入100个病例，探索更有效的起始剂量。初步数据显示，在0.2 mg/kg/w、0.25 mg/kg/w和0.3 mg/kg/w三个剂量组中，0.3 mg/kg/w组效果更优，组间IGF-1水平无统计学差异。期待该研究完成后能提供更多证据。我们也将通过更多高质量、更长应用周期的真实世界临床数据持续观察，这也是我们建立数据库和开展注册研究的意义所在16。
结语
特发性矮身材患儿的LAGH治疗，在临床实践中正逐步从“有效剂量”走向“最佳剂量”的探索。基于真实世界数据与剂量转换研究的积累，临床医生可结合患儿个体特征、生长反应和IGF-1水平等指标，更为精准地制定与调整治疗方案。随着循证证据的不断丰富与个体化治疗理念的深入，LAGH有望在保障安全性的前提下，为ISS患儿带来更优的治疗获益。
参考文献：
1. 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中国医师协会青春期健康与医学专业委员会,福棠儿童医学发展研究中心,等.儿童特发性矮身材诊断与治疗中国专家共识[J].中国实用儿科杂志, 2023, 38(11):801-813.
2. 王忻,邓茜,等.PEG-rhGH治疗特发性矮小症患儿对生长速率影响的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2024,40(18):2685-2689.
3. Luo X, Zhao S, et al. Long-acting PEGylated growth hormone in children with idiopathic short stature. Eur J Endocrinol. 2022 Oct 13;187(5):709-718.
4. 金培生长激素药品说明书
5. Hou L, Yang Y, et al. Long-Acting PEGylated Growth Hormone in Children with Idiopathic Short Stature: 2-Year Results. Horm Res Paediatr. 2026:1-11.
6. Xie L, Li Y, et al. Effect of long-acting PEGylated growth hormone for catch-up growth in children with idiopathic short stature: a 2-year real-world retrospective cohort study. Eur J Pediatr. 2024;183(10):4531-9.
7. Gong C. Method Using Real-World Data in China. In: ISPOR 2026 [conference]; 2026 May 17-20; Philadelphia, PA. Poster C072.
8. Precision Dosing for Pediatric Growth Hormone Deficiency With Daily and Weekly Growth Hormone （under review)
9. Grimberg A, DiVall SA, et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr. 2016;86(6):361-97.
10. Christiansen JS, Backeljauw PF, et al. Growth Hormone Research Society perspective on the development of long-acting growth hormone preparations. Eur J Endocrinol. 2016;174(6):C1-8.
11. SOGROYA® & SKYTROFA®药品说明书
12. Bailon P, Won CY. PEG-modified biopharmaceuticals. Expert Opin Drug Deliv. 2009;6(1):1-16.
13. Baumann A, Tuerck D, et al. Pharmacokinetics, metabolism and distribution of PEGs and PEGylated proteins: quo vadis? Drug Discov Today. 2014;19(10):1623-31.
14. Wu W, Zhou J, et al. PEGylated recombinant human growth hormone Jintrolong® exhibits good long-term safety in cynomolgus monkeys and human pediatric growth hormone deficiency patients. Front Endocrinol. 2022;13:821588.
15. Luo X, Hou L, et al. Long-Acting PEGylated Recombinant Human Growth Hormone (Jintrolong) for Children With Growth Hormone Deficiency: Phase II and Phase III Multicenter, Randomized Studies. Eur J Endocrinol. 2022; 177:195–205.
16. 研究尚在进行中 CTR:ChiCTR2400087245，data on file
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