肺腑之言 | 俞云松/李曦团队柳叶刀子刊发文：揭示“产双碳青霉烯酶”超级细菌KN-CRKP的临床特征及其形成机制
2026-03-26
肺炎克雷伯菌是临床常见的革兰氏阴性致病菌，随着碳青霉烯类抗生素的广泛使用，产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（CRKP）已成为全球公共卫生的严峻挑战。其中，同时产生肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）和新德里金属-β-内酰胺酶（NDM）两种碳青霉烯酶的CRKP（KN-CRKP）因具有更广泛的耐药表型且治疗选择有限，其流行趋势与临床危害备受关注。近期，浙江省人民医院俞云松教授和李曦教授团队在Lancet子刊eBioMedicine发表了题为“Clinical characteristics and molecular epidemiology of KPC-NDM co-producing carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in China:a multicentre retrospective case-control study”的重磅研究（图1）。该研究系统揭示了这类“双重耐药菌”（KN-CRKP）在中国患者中的临床特征、危险因素、分子流行病学特征及其传播演化机制，为这类泛耐药菌的临床防控与治疗提供了关键证据。该研究纳入了2020年至2025年间来自中国11家医院的3012株非重复CRKP临床菌株，其中采集了71株（2.4%）为KPC与NDM共产菌株。在进一步纳入临床分析的39例KN-CRKP感染患者中，研究者将其与78例单产KPC-2的CRKP感染患者进行了1:2匹配对照，并收集所有患者的人口学特征、合并症、抗生素暴露情况及临床结局（28天死亡率与住院期间死亡率）等临床数据。研究采用微量肉汤稀释法进行药敏试验，对代表性菌株进行全基因组测序，并开展质粒接合转移、稳定性分析、转录组测序及贝叶斯系统地理学分析，以系统解析KN-CRKP的进化机制与分子流行病学特征。研究从临床特征与预后、药敏特征、分子流行病学、质粒特征与形成机制、适应性代价与转录组变化五个维度得出核心结果，全面揭示了KN-CRKP的临床与分子特征：结果显示，尽管KN-CRKP感染组和对照组患者在28天死亡率上的差异未达到统计学显著性（38.5%vs.24.4%，p=0.133），但KN-CRKP感染患者的院内死亡率显著更高（46.2%vs.25.6%，p=0.036）。尤其在腹腔感染（57.1%vs.17.6%，p=0.013）和继发血流感染（77.8%vs.38.1%，p=0.051）亚组中，KN-CRKP感染患者的死亡风险显著高于对照组。多因素分析显示，糖尿病病史、既往有碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌（CRO）感染使用头孢他啶-阿维巴坦（CZA）治疗史，以及近期使用过β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，均是KN-CRKP感染的独立危险因素。研究对71株KN-CRKP分离株进行了严苛的药敏测试（图2）。结果显示所有菌株均对碳青霉烯类及CZA耐药，对阿米卡星、环丙沙星耐药率较高，对依拉环素敏感性仅2.8%；值得注意的是，菌株对氨曲南-阿维巴坦（ATM-AVI）、黏菌素和头孢地尔均保持高度敏感，这为临床提供了宝贵意见。在分子流行病学特征方面，研究共检出7种不同的序列类型（ST），其中以ST11型为主（73.2%），其次为ST307型（15.5%）。全球733株KN-CRKP基因组分析显示，ST11为全球流行克隆，主要分为中国亚群与巴西亚群；ST307和ST147在新冠疫情后呈现明显上升趋势。贝叶斯系统地理学分析提示，ST11中国亚群起源于2007年前后，ST307亚群则起源于美国，并在全球范围内扩散。blaNDM基因主要位于IncX3或IncN型质粒上，blaKPC基因则多见于IncR或IncFII型质粒。部分菌株中存在同时携带两种碳青霉烯酶基因的杂合质粒。blaNDM质粒具有更高的接合转移效率与遗传稳定性。研究中还观察到弗氏柠檬酸杆菌的blaNDM质粒可水平转移至产KPC的肺炎克雷伯菌，形成KN-CRKP。此外，IS26介导的质粒重组与融合也在部分菌株中促进了双重耐药基因的共定位。研究显示，在实验室条件下，同时携带两种质粒的菌株表现出轻微的生长代价，但在临床菌株中未观察到显著适应性下降。转录组分析显示，KN-CRKP菌株上调了与膜合成、碳代谢、甘油代谢及Ⅳ型分泌系统相关的基因，通过代谢重编程和质粒功能增强，补偿了双质粒携带的适合度负担，增强质粒传播能力。本研究系统揭示了KN-CRKP在中国及全球范围内的临床与分子流行病学特征。研究证实，KN-CRKP感染与显著升高的院内死亡率密切相关，其耐药表型几乎覆盖所有常用β-内酰胺类药物。此外，KN-CRKP的形成与传播是多重机制共同作用的结果，包括高流行克隆的扩张、高转移性质粒的传播、种间水平基因转移以及宿主-质粒共适应。值得一提的是，由于KN-CRKP感染患者样本量相对有限、菌株来源主要集中在中国东部地区、研究主要聚焦于临床菌株的分子特征且未对环境中KN-CRKP的传播进行深入分析，该研究存在一定的局限性。导致尽管发现了ST307克隆的上升趋势，但其形成与传播的具体机制仍需进一步研究。总之，该研究为KN-CRKP的临床防控与基础研究提供了关键依据，也为后续新型抗菌药物研发、耐药基因传播阻断技术开发提供了方向。随着全球抗菌药物耐药问题的日益严峻，亟需医疗机构、科研机构、公共卫生部门的协同合作，通过多维度的防控策略，遏制KN-CRKP等泛耐药菌的全球蔓延。目前，临床上KN-CRKP逐渐增多，其广泛传播给临床抗感染治疗将带来极大挑战。我们发现KN-CRKP的形成与传播依赖于高流行克隆扩张、高转移性质粒传播、种间水平基因转移及宿主-质粒共适应等多重机制协同作用，深化了对耐药基因共传播规律的认识。此外，本研究提示KN-CRKP对氨曲南-阿维巴坦、黏菌素和头孢地尔仍保持较高敏感性，为临床用药提供了关键参考。最后，临床医生、院感及检验人员需共同努力，共同防止KN-CRKP在院内进一步播散。博士、主任医师、博士研究生导师
浙江省人民医院检验中心副主任，检验临检中心党支部书记
检验中心后备学科带头人，兼微生物实验室组长
2025年浙江省杰出青年科学基金项目
2023年浙江省特支计划青年拔尖人才项目（万人青拔）
《Journal of Global Antimicrobial Resistance 》编委
中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员
浙江省医学会医学微生物与免疫学会分会副主任委员
浙江省细菌感染与耐药防治分会常务委员等
目前承担国家自然科学基金（3项）、浙江省自然科学基金（2项）、浙江省医药卫生科研项目基金等十项；以第一作者（含共同）或通讯作者（含共同）在《Lancet infectious diseases》《Lancet Microbe》（3篇）、《Clinical microbiology and infecton》《Drug Resistance Updates》国际知名杂志发表论文46篇，6篇中国科学院一区top期刊，IF>20。以第一专利权人获发明专利1项，国家实用新型专利3项，转化1项。
参考文献：
1.Li X, Yu Y,et al. EBioMedicine. 2026 Mar 19;126:106222.
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