前言

乳腺癌作为高度异质性疾病，不同分子亚型在临床结局、治疗响应及预后方面存在显著差异，明确各亚型的特异性病因，对优化精准预防策略、识别高风险人群具有关键意义。在此背景下，一项基于120万名英国绝经后女性的大规模前瞻性研究，全面分析了各类风险因素与乳腺癌亚型的相关性，为阐明亚型发病机制及制定个体化预防方案提供了高质量证据^[1]。医脉通特此整理研究核心内容，供读者参考。

乳腺癌是一种异质性疾病，早期基因组研究已识别出多种分子亚型，包括luminal A型、luminal B型、HER2富集型和基底样癌，这些亚型与雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）等关键免疫组化标志物密切相关。尽管已知这些分子亚型的临床结局存在差异，但它们的病因学意义仍不明确。本研究基于120万名英国绝经后女性的大规模前瞻性数据，报告了已明确的风险因素与基于ER、PR和HER2状态定义的乳腺癌亚型之间的相关性。

本研究为前瞻性队列研究，于1996-2001年通过英国国家医疗服务体系（NHS）乳腺癌筛查项目招募1228671例绝经后女性，随访至2022年12月31日，期间监测乳腺癌发病情况。基于免疫组化标志物（ER、PR、HER2状态）将乳腺肿瘤分为四种主要分子亚型：luminal A型（ER+/PR+/HER2-）、luminal B型（ER+/PR+/HER2-分级3级或ER+/PR+/HER2+）、HER2富集型（ER-/PR-/HER2+）、基底样癌（ER-/PR-/HER2-）。

采用Cox回归模型计算各风险因素与乳腺癌亚型的风险比（RR）及95%置信区间（95% CI）。针对激素使用人群，分层分析BMI、绝经年龄对乳腺癌风险的影响；同时设置敏感性分析队列，包括基于肿瘤分级调整亚型分类的人群及2010年后确诊病例亚组。

基线平均年龄为55岁（IQR：52-60岁），平均随访19.8年，共确诊58134例已知ER状态的新发乳腺癌，其中40627例明确分子亚型。肿瘤亚型分布显示：87%的病例为ER阳性，在明确分子亚型的病例中，luminal A型占81%、luminal B型占9%、HER2富集型占3%、基底样癌占7%，各亚型平均确诊年龄相近（约70-71岁）。

初潮年龄较早、绝经年龄较晚和首次生育较晚与ER阳性乳腺癌风险升高相关，产次较多与ER阳性乳腺癌风险降低相关。

• 初潮年龄每提前1年，RR=1.03（95% CI：1.02-1.04）；

  
  

• 绝经年龄每推迟5年，RR=1.25（95% CI：1.21-1.28）；

  
  

• 产次每增加1次，RR=0.91（95% CI：0.91-0.92）；

  
  

• 首次生育年龄每延迟5年，RR=1.11（95% CI：1.09-1.12）。

上述因素与ER阴性乳腺癌的风险相关性显著减弱或无相关（按ER状态划分的P值：首次生育年龄、产次的p值均<0.0001；绝经年龄p=0.002）。此外，是否母乳喂养及母乳喂养时长与ER阳性乳腺癌（母乳喂养时长每增加6个月，RR=1.03，95% CI：1.02-1.04）或ER阴性乳腺癌（母乳喂养时长每增加6个月，RR=0.99，95% CI：0.96-1.03）风险均无明显相关。

图1.不同ER状态下，生殖因素与乳腺癌风险的相关性^[1]

外源激素使用：ER阳性乳腺癌中，MHT联合治疗与单纯雌激素MHT治疗的RR分别为2.45（95% CI：2.34-2.57）和1.34（95% CI：1.26-1.43）；ER阴性乳腺癌中分别为1.28（95% CI：1.13-1.46）和1.20（95% CI：1.03-1.39）（p<0.0001）。

BMI：BMI每增加5个单位，ER阳性乳腺癌RR=1.21（1.19-1.23），ER阴性乳腺癌RR=1.03（0.98-1.08）（p<0.0001）。

酒精摄入量：每日额外饮酒1杯，ER阳性乳腺癌RR=1.14（1.12-1.16），ER阴性乳腺癌RR=1.05（1.00-1.10）（p=0.003）。

身高：身高每增加5cm，与ER阳性乳腺癌（RR=1.08，95% CI：1.07-1.09）和ER阴性乳腺癌（RR=1.04，95% CI：1.02-1.07）风险的关联强度差异较小（p=0.002）。

家族史：乳腺癌家族史与ER阳性乳腺癌（RR=1.63，95% CI：1.59-1.67）和ER阴性乳腺癌（RR=1.44，95% CI：1.34-1.54）风险的相关性差异较小（p=0.001）。

既往口服避孕药使用时长：与ER阴性乳腺癌风险相关（每使用5年，RR=1.07，95% CI：1.03-1.10），但与ER阳性乳腺癌风险无关（RR=1.00，95% CI：0.98-1.01）（p=0.002）。

图2.不同ER状态下，非生殖因素与乳腺癌风险的相关性^[1]

▪ 生殖因素：

• 产次每增加1次，与基底样癌风险呈正相关（RR=1.04，95% CI：1.00-1.09）；与luminal B型风险（RR=0.89，95% CI：0.86-0.92）的负相关性略强于luminal A型（RR=0.93，95% CI：0.92-0.94）（p=0.007）。

  
  

• 在生育过的女性中，母乳喂养时长与基底样癌风险呈显著负相关（既往母乳喂养者：RR=0.88，95% CI：0.80-0.96；母乳喂养时长每增加6个月：RR=0.93，95% CI：0.88-0.98），且这种相关性在不同产次水平中均存在。

  
  

• 绝经年龄每推迟5年，与luminal B型风险的相关性（RR=1.54，95% CI：1.38-1.73）强于luminal A型（RR=1.21，95% CI：1.17-1.25）（p<0.0001）。

图3.生殖因素与不同乳腺癌亚型风险的相关性^[1]

▪ 非生殖因素：

• MHT联合治疗（p=0.03）、BMI（p=0.02）和饮酒量（p=0.08）与luminal A型风险的相关性略强于luminal B型。

  
  

• 乳腺癌家族史与所有亚型均呈正相关，但与HER2富集型风险的相关性较弱（luminal A型 RR=1.63，95% CI：1.58-1.68；luminal B型RR=1.50，95% CI：1.36-1.66；基底样癌 RR=1.48，95% CI：1.33-1.66；HER2富集型RR=1.16，95% CI：0.95-1.40）（p=0.002）。

  
  

• 既往口服避孕药使用时长与除luminal A型外的所有亚型均呈正相关（每使用5年，luminal A型RR=1.00，95% CI：0.98-1.01；luminal B型RR=1.07，95% CI：1.02-1.13；HER2富集型RR=1.05，95% CI：0.96-1.15；基底样癌RR=1.10，95% CI：1.04-1.17）（p=0.0006）。

图4.非生殖因素与乳腺癌不同乳腺癌亚型风险的相关性^[1]

基于肿瘤分级与受体状态调整luminal亚型分类、限定2010年后随访数据进行的敏感性分析，均得出与主要分析一致的结果。

本研究通过大规模前瞻性队列，明确了乳腺癌不同分子亚型的病因学特征：多数传统风险因素仅与激素敏感性亚型相关，而既往口服避孕药使用时长与ER阴性乳腺癌风险存在特异性关联，产次、母乳喂养时长则与基底样癌风险存在特异性关联。这些发现为乳腺癌亚型特异性预防策略的制定提供了关键依据。