导读
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医脉通：您在本届EAU年会上汇报了一项关于“联合靶向β-连环蛋白与CTHRC1可破坏基质-上皮细胞间相互作用，逆转去势抵抗性前列腺癌（CRPC）对恩扎卢胺的耐药性的研究”，能否请您为我们解读一下这项研究的亮点及其临床意义？
庄君龙 教授
本项研究的核心亮点在于揭示了CRPC对恩扎卢胺的耐药机制，并非仅源于肿瘤细胞自身的生物学行为异常，更与肿瘤微环境中基质 - 上皮细胞的相互作用密切相关。我们通过单细胞测序技术联合空间组学方法验证发现，CTHRC1 阳性的癌相关成纤维细胞，可通过激活肿瘤细胞内的 WNT/β-catenin-SOX4 信号轴，持续增强雄激素受体（AR）通路活性，进而驱动 CRPC 疾病进展与恩扎卢胺耐药的发生。
此外，本项研究的重要价值还在于阐明了一套完整的耐药正反馈环路，证实肿瘤微环境可持续支持并放大肿瘤细胞的耐药表型。更关键的是，体内试验结果显示，联合靶向 β- 连环蛋白与 CTHRC1，有望实现恩扎卢胺耐药的逆转。
这项研究的临床意义主要体现在两方面：其一，为 CRPC 的耐药机制阐释提供了全新的理论框架；其二，提示临床在攻克恩扎卢胺耐药难题时，治疗策略需从单纯靶向肿瘤细胞，向同时干预肿瘤细胞与肿瘤微环境相互作用的联合治疗模式转变。
医脉通：这项研究为克服恩扎卢胺耐药提供了新的思路。而在临床实践中，治疗前的精准人群筛选，是提升恩扎卢胺疗效、避免无效暴露的第一步。那么在目前的一线治疗决策中，您主要依据哪些因素来判断CRPC患者是否为恩扎卢胺的“优势人群”？
庄君龙 教授
精准筛选优势人群是恩扎卢胺实现临床获益最大化的核心。临床治疗决策的制定，需优先以肿瘤疾病分期为核心依据。目前，恩扎卢胺在高危非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的全疾病阶段，均拥有充分的循证医学证据支持，相关临床试验数据充分证实了其临床疗效。
在疾病分期的基础上，我们会进一步关注患者的具体疾病特征，包括是否合并内脏转移、骨转移负荷高低、淋巴结转移的数目与解剖位置等。PREVAIL研究已证实，恩扎卢胺在具备上述不同临床特征的患者中，均可带来显著的生存获益。同时，对于 nmCRPC 患者，
此外，随着分子标志物的临床价值不断被证实，存在 AR 信号通路相关基因异常的患者，接受恩扎卢胺治疗的获益可能更为显著。未来，随着液体活检技术的临床普及，通过 AR-V7 等耐药标志物的动态监测，有望进一步提升恩扎卢胺优势人群的识别精度。
总体而言，临床需以疾病分期为基础，综合患者的临床疾病特征、PSA 动力学指标及分子标志物状态进行全面权衡，力求在合适的治疗时机，为患者制定个体化的最优治疗方案。
医脉通：当CRPC患者发生耐药后，后续治疗选择至关重要。您认为当前CRPC的后续治疗中，仍存在哪些争议性问题或尚未统一的共识？
庄君龙 教授
CRPC 患者耐药后的后续治疗，目前仍存在诸多争议点。整体来看，mCRPC 患者耐药后治疗的核心矛盾，在于疾病的高度异质性与现有多元化治疗手段之间的不匹配，这一核心矛盾也衍生出多个尚未达成统一共识的关键问题，主要集中在两大层面。
第一， 患者分层与疗效评估体系尚未形成统一规范。
● 其一，耐药后患者的分层标准未达成共识。目前，针对耐药后肿瘤克隆进化的特点，尚无统一的耐药分子标志物检测 panel；对于耐药后是否需要二次活检、活检的最佳时机与活检部位选择，以及 AR 扩增、同源重组修复（HRR）相关基因标志物如何纳入患者分层体系，均缺乏明确的临床规范。
● 其二，影像学评估标准存在争议。CRPC 耐药后肿瘤病灶的 PSMA 表达存在显著异质性，目前 PSMA 靶向治疗的入组表达阈值尚无统一标准；传统疗效评估标准对于骨转移病灶的评估局限性仍未解决，而多模态影像学手段整合的疗效评估与分层体系也尚未形成定论。
第二， 传统药物的序贯 / 联合策略、新型疗法的临床定位与应用规范尚不明确。
● 其一，AR 信号通路抑制剂交叉耐药后的治疗选择缺乏高级别证据支持。一种 AR 信号通路抑制剂发生耐药后，临床应更换另一种 AR 信号通路抑制剂、联合化疗、直接转换为化疗，还是更换其他作用机制的药物，目前尚无头对头临床试验证实最优策略。
● 其二，化疗药物的序贯优先级存在争议。AR 信号通路抑制剂耐药后，多西他赛与卡巴他赛的最佳使用顺序、化疗后能否再次挑战 AR 信号通路抑制剂、化疗联合 AR 信号通路抑制剂能否克服耐药，均缺乏大样本临床研究证据支持。
● 其三，新型疗法的临床定位、应用时机与联合策略尚未明确。针对 PARP 抑制剂，对于无 HRR 基因突变的患者，耐药后能否尝试 PARP 抑制剂联合 AR 信号通路抑制剂，目前仍停留在假说阶段；而对于携带 HRR 基因突变的患者，耐药后的后续治疗方向、PARP 抑制剂的联合用药与序贯顺序，也无统一共识。针对 177Lu-PSMA 等核素治疗，耐药后应用的最佳时机（化疗前或化疗后）、与新型内分泌药物联合的临床价值、治疗后 PSMA 表达下调的患者是否需继续用药，均无专门的临床共识予以规范。此外，新型疗法的联合治疗取舍问题也尚未解决，包括 PARP 抑制剂、PSMA 靶向治疗等药物的联合方案，其临床获益是否优于单药序贯治疗，目前仅有早期小样本研究数据，且联合治疗带来的毒性叠加问题也未得到充分解决。
综上，晚期前列腺癌（尤其是耐药后）的临床诊疗，仍存在诸多悬而未决的问题。未来，前列腺癌的诊疗模式必将向更精准的个体化治疗方向发展，而治疗决策的制定，也将越来越依赖于分子分型、影像学特征分析，以及疾病生物学行为的动态监测。
庄君龙 教授
● 南京大学医学院附属鼓楼医院副主任医师、副教授、博导
● 南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科前列腺癌亚专业组长
● 江苏省杰出青年、南京市杰出青年
● 中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专委会副秘书长
● 江苏省泌尿外科学分会青年委员会委员
● 江苏省医师协会泌尿外科医师分会委员
● 江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象
● 主攻方向为泌尿肿瘤特别是前列腺癌的精准化诊疗
编辑：Mia
审校：庄君龙教授
排版：Ivyke
执行：Ocean
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