TP53是人类肿瘤中最常发生突变的抑癌基因之一，在
1979年，纪念斯隆·凯
TP53基因编码抑癌蛋白p53，与其他抑癌基因类似，肿瘤发生通常需要两个等位基因均丧失功能（即两次"打击"）。野生型
图. P53的功能与结构
当p53作为"基因组守护者"的功能因突变而瓦解，其介导的细胞周期阻滞与凋亡能力显著受损。这一缺陷在肿瘤驱动基因EGFR突变NSCLC中尤为致命。既往研究显示，约40%-65%的EGFR突变NSCLC患者存在TP53共突变[2-4]。这种EGFR-TP53共突变形成"双重打击"效应，即EGFR信号持续激活肿瘤细胞增殖，而p53失活则削弱了细胞对致癌应激的防御屏障。
此外，在EGFR突变NSCLC的特定高危亚组中，TP53共突变的发生率通常较高[5]。同时，TP53共突变可能与更具侵袭性的临床特征相关。在EGFR L858R突变人群中，TP53突变患者的脑转移（BM）发生率显著高于TP53野生型患者（59.1% vs 37.0%，P=0.016），提示EGFR-TP53共突变可能与更高的中枢神经系统转移风险相关[6]。
EGFR-TP53共突变的晚期NSCLC患者的预后往往更差。既往研究表明，携带EGFR-TP53共突变的NSCLC患者较TP53野生型患者具有更高的疾病进展和死亡风险，TP53突变与较短的无进展生存期（PFS）（HR=1.51，95% CI 1.33-1.71，P<0.001）和总生存期（OS）（HR=1.64，95% CI 1.33-2.02，P<0.001）显著相关[7]。真实世界研究亦显示，EGFR-TP53共突变患者的PFS和OS显著低于TP53野生型（PFS HR=1.4，P=0.0196；OS HR=1.6，P=0.0088）[8]。进一步分析发现，EGFR-TKI单药在这一人群中的疗效亦相对有限。既往研究表明，EGFR-TP53共突变患者接受EGFR-TKI单药治疗的临床获益欠佳，中位PFS仅为6.5-11.2个月，中位OS仅为21-28个月[9]。
值得注意的是，TP53共突变是EGFR突变NSCLC患者的独立不良预后因素，与TP53突变类型无关。研究表明，无论TP53突变发生于何种突变类型（如错义突变与非错义突变）或功能亚型（如破坏性与非破坏性突变），TP53共突变均与EGFR突变NSCLC较差的预后相关[9]。上述结果提示，该预后不良人群仍存在显著未满足的治疗需求。
联合治疗与精准检测并行，
探索EGFR-TP53共突变治疗新路径
在此背景下，通过联合治疗强化疗效逐渐成为重要探索方向。近年来，EGFR-TKI联合治疗策略取得的进展为EGFR-TP53共突变晚期NSCLC患者带来了治疗希望。FLAURA2研究显示，相较于
值得关注的是，精准治疗检测先行。既往研究中，TP53检测的方法包括ARMS、NGS及PCR等，检测样本可来源于肿瘤组织或外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）。然而，目前针对TP53突变的检测策略尚无统一标准。《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2026.V5）》建议，对于晚期或转移性NSCLC患者，在治疗初期须开展多基因panel检测，以全面评估EGFR等关键驱动基因及共突变情况，从而为精准治疗决策提供依据[14]。
为了进一步明确EGFR-TKI联合治疗模式对EGFR-TP53共突变患者的获益，TOP研究进行了探索。这是一项III期随机开放标签试验，纳入携带EGFR突变（Ex19del/L858R）和TP53突变的晚期非鳞状NSCLC患者，体能状态（PS）0-1分，计划接受一线治疗。符合条件患者按1:1随机分配至奥希替尼单药组（奥希替尼80 mg每日口服）或联合治疗组（奥希替尼80 mg每日口服+培美曲塞500 mg/m²+
该研究设计已于2024 ASCO大会公布，其关键研究结果即将在2026 ELCC大会首次发布，有望为EGFR-TP53共突变晚期NSCLC患者的一线治疗提供新的循证依据。
图. 2026 ELCC：TOP研究
参考文献（向上滑动查看）：
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[15] Yunpeng Yang, et al. TOP:A phaseIII,multicentre,randomized controlled study comparing Osimertinib in combination with carboplatin and pemetrexed to osimertinib monotherapy for untreated patients with advanced non-squamous (Non-sq) non-small cell lung cancer (NSCLC) with concurrent EGFR and TP53 mutations. 2025ASCO. TPS8662.
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有效期：2026-06-17
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