引言
胆管癌（CCA）是一种高度异质性的恶性肿瘤，根据解剖位置分为
胆管癌的解剖学亚型：差异大于共性1
Anatomic subsets of cholangiocarcinoma: More different than alike
由于病例罕见，临床研究常将iCCA、pCCA、dCCA三者合并为胆道癌（BTC）以完成入组，但这掩盖了亚型间的关键差异。这篇综述概述了CCA不同解剖学亚型在胚胎起源、致癌机制、免疫特征以及临床管理上的根本差异。
表1 iCCA和pCCA/eCCA的核心差异
生物学与胚胎学差异：iCCA起源于肝内的肝母细胞或小胆管细胞；而pCCA/dCCA（即eCCA）起源于前肠内胚尾侧的原始内胚层，由大胆管及导管周围腺体（PBGs）中的胆管干细胞/祖细胞分化而来。
动脉血液供应差异：iCCA位于肝实质内，接受肝动脉和门静脉的双重供血，因此直接暴露于门静脉循环携带的肠道微生物产物（如LPS、短链脂肪酸）及代谢物。相比之下，pCCA/dCCA的供血主要来自肝动脉系统（如胆囊动脉、胰十二指肠后上动脉等），几乎无门静脉供血，主要暴露于储存浓缩的胆汁。
图1 iCCA和eCCA的遗传异质性
遗传学异质性： iCCA表现出特定的基因组图谱，常见IDH1/2突变（10%–20%）和FGFR2融合（10%–15%），以及 BAP1、ARID1A和PBRM1的失活突变 。相比之下，eCCA的分子特征以经典致癌基因和抑癌基因突变为主，包括KRAS（30%–60%）、TP53（30%–35%）和 CDKN2A 缺失（10%-15%）。
徐琦 教授
浙江省肿瘤医院
本篇综述为我们理清了一个核心临床问题：iCCA和pCCA/dCCA在生物学和遗传学范围内是截然不同的两种疾病，而非一个疾病的不同部位。小胆管型的iCCA与慢性肝病更相关，多暴露于新生成、未浓缩的胆汁；大胆管型CCA与慢性胆道炎症与胆道结构异常更相关，暴露于储存浓缩的胆汁环境；从分子图谱角度，iCCA常见可靶向的IDH1突变和FGFR2融合。eCCA的分子特征以经典致癌基因和抑癌基因突变为主。这决定了系统治疗时，iCCA有更多的靶向治疗的选择，例如IDH1抑制剂
打破“冷”肿瘤困局——胆管癌免疫治疗的精准分层与微环境重塑策略2
Stratifying cholangiocarcinoma: tumor microenvironment, molecular drivers, and novel immunotherapeutic approaches.
尽管免疫检查点抑制剂（ICB）联合化疗已成为晚期胆管癌的一线标准，但单药ICB疗效有限（总体应答率5~10%），TME的屏障是关键因素。本文重点分析了间质细胞类型丰度、解剖学位置、驱动突变、病因（肝吸虫、HBV、PSC）以及三级淋巴结构（TLS）的存在对免疫微环境的影响，并探讨了基于这些特征的患者分层策略。
间质细胞对TME的影响：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和中性粒细胞不仅在CCA中高度浸润，更通过分泌TGF-β1、募集Tregs及释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）构建了坚固的免疫抑制屏障。癌症相关成纤维细胞（CAFs）促进结缔组织增生，并与髓源性抑制细胞（MDSC）协同塑造免疫抑制性微环境。
图2 分子驱动变异对TME的影响
分子驱动变异对TME的影响：在CCA中，IDH1突变与更“冷”的TME、免疫浸润减少相关。
1) IDH1突变促进巨噬细胞募集因子CCL2的过表达，增加了M2样巨噬细胞向肿瘤的浸润。
2) R-2HG直接抑制T细胞功能，导致细胞因子减少和效应功能减弱。
3) R-2HG抑制TET2去甲基化，进而导致I型和II型干扰素应答下调。
值得注意的是，小鼠模型中，IDH1抑制剂艾伏尼布可增加CD8+ T细胞浸润/活化，同时伴随PD-1与CTLA-4上调。艾伏尼布+抗CTLA-4在模型中显示出协同降低肿瘤负荷的作用。
FGFR2融合突变同样与免疫细胞浸润减少相关。尽管FGFR2融合蛋白产生的新抗原可被TILs识别，但T细胞被排斥在肿瘤之外。相反，KRAS突变肿瘤具有高度炎症特征，通过ERK信号通路稳定PD-L1表达，KRAS抑制剂与抗PD-1联用在临床前模型中显示出潜力。
三级淋巴结构：TLS的存在通常与较好的预后相关，但其位置至关重要。肿瘤内TLS提示免疫细胞有效浸润，与良好预后相关；而肿瘤周围TLS则可能提示免疫排斥。此外，成熟的滤泡样TLS（包含生发中心）比单纯的淋巴聚集体更能预测良好的生存期和免疫治疗响应。
徐琦 教授
浙江省肿瘤医院
克服CCA的免疫抑制障碍需要深入理解肿瘤间异质性。本综述将驱动基因与免疫微环境联系起来，对临床用药极具启发。为什么IDH1突变的胆管癌对PD-1单药治疗不敏感？答案就在于R-2HG——它既驱动肿瘤发生，又系统性压制了抗肿瘤免疫。这提示我们，免疫治疗不应是“一刀切”。对于IDH1突变的患者，未来或许可以考虑IDH抑制剂联合化疗±CTLA-4抑制剂的组合，而非盲目等待PD-1的疗效。对于TLS缺乏或高TAM浸润的“冷肿瘤”，则需探索重塑TME的联合策略（如CD40激动剂或抗CSF-1R）。
IDH突变胆管癌：靶向治疗一线探索新证据3
Results from the safety lead-in for a phaseⅠb/2 study of ivosidenib plus durvalumab and gemcitabine/cisplatin as first-line therapy in patients with locally advanced, unresectable or metastatic cholangiocarcinoma with an IDH1 mutation
2026 ASCO GI公布了艾伏尼布（IVO）+
截至2025年7月10日共纳入7例患者，治疗持续时间为1~4个月。其中1例部分缓解，4例疾病稳定，疾病控制率达100%。在安全性方面，6例患者（86%）报告≧3级AE。研究中仅观察到1例
图3 安全性特征
徐琦 教授
浙江省肿瘤医院
尽管度伐利尤单抗联合GemCis方案已确立为一线标准治疗，然而，对于携带IDH1突变的特定亚群，如何进一步提升疗效仍是临床痛点。从前述文献可知，IDH1突变通过其代谢产物R-2HG重塑肿瘤免疫微环境，且临床前研究证实，IDH1抑制剂艾伏尼布可有效逆转上述免疫抑制状态，不仅能显著增加肿瘤内CD8+ T细胞的浸润与活化，还可同步上调PD-1与CTLA-4的表达，与免疫检查点抑制剂联用展现出显著的协同抗肿瘤效应，这为IDH1抑制剂联合免疫化疗的一线治疗策略提供了坚实的理论基础。
本研究的初步数据证实，在标准免疫化疗基础上联合艾伏尼布进行一线治疗，初步显现出抗肿瘤活性，且并未产生非预期的叠加毒性。基于安全导入期优异的疾病控制表现与可耐受的安全性，该四药方案已进入扩展阶段，以期为IDH1突变CCA患者探索新的一线治疗标准。
FGFR2选择性抑制剂Lirafugratinib的临床耐药机制揭示4
Mechanisms of Clinical Resistance to Selective FGFR2 Inhibition by Lirafugratinib
近年来，FGFR2已成为iCCA等多种实体瘤的重要治疗靶点。Lirafugratinib作为一种高选择性、不可逆的FGFR2抑制剂，在II期研究中对FGFR抑制剂初治的FGFR2融合/重排iCCA患者的客观缓解率（ORR）达88%5。近日发表于《Annals of Oncology》的一项研究，进一步探索了Lirafugratinib在FGFR2改变（融合/重排/突变）实体瘤中的临床耐药机制。研究的主要终点是描绘Lirafugratinib获得性耐药的基因图谱，并对比其与泛FGFR抑制剂（如
研究共纳入28例接受Lirafugratinib治疗并出现疾病进展的FGFR2变异晚期实体瘤患者，包括FGFR抑制剂初治组（n=16）和FGFR抑制剂经治组（n=12）。肿瘤类型以肝内胆管癌为主（22例），其余包括胃
FGFR抑制剂初治患者的耐药机制分析：在FGFR抑制剂初治组中，中位治疗时长为4.6个月，若仅纳入FGFR2融合或已知应答突变患者，中位治疗时长为6.4个月。在16例初治患者中，12例（75%）患者在接受Lirafugratinib治疗并出现疾病进展后检测到获得性耐药相关的基因变异。与泛FGFR抑制剂耐药患者相比，初治患者出现M538I（7例）和L618F（6例）FGFR2激酶结构域突变的频率显著增加（p<0.001），而泛FGFR抑制剂常见的V565F和N550K突变频率则显著降低；初治患者出现RTK-MAPK旁路激活（包括KRAS、NRAS、BRAF突变等）更频繁（p=0.009）。此外，还观察到1例FGFR3融合，提示其为FGFR2选择性抑制下的潜在特异性逃逸机制。9例患者携带超过一种耐药变异。在同时携带FGFR2突变和RTK-MAPK变异的患者中，FGFR2突变的VAF通常更高，提示其是主要的耐药驱动因素。
FGFR抑制剂经治患者的耐药机制分析：Lirafugratinib在既往FGFR抑制剂耐药人群中仍观察到临床疗效，中位治疗时长为3.7个月。在12例既往接受过泛FGFR抑制剂治疗的患者中，ctDNA动态分析显示：与初治患者相比，经治患者中M538I/L618F的频率降低，而N550K/K642R更常见（p<0.0001），表明既往治疗史对后续治疗的选择有深远影响。
临床前模型进一步探索：在携带FGFR2融合的ICC13-7细胞系中诱导表达临床观察到的突变，观察到M538I、L618F、K660M突变导致Lirafugratinib的IC50值分别上升59.3倍、23.9倍和19.6倍，而V565F突变仍保持敏感。在携带M538I/M539L双突变的ICC27 PDX模型中，Lirafugratinib治疗无效，而福巴替尼则能有效抑制肿瘤生长。分子动力学模拟进一步揭示，M538I突变通过破坏Lirafugratinib与Phe646的疏水相互作用，导致药物结合不稳定，从而介导耐药。
徐琦 教授
浙江省肿瘤医院
胆管癌中FGFR2融合/重排已获批药物多为泛FGFR抑制剂，但临床长期获益受获得性耐药限制：常见FGFR2激酶结构域二级突变（N550、V565等）+各类旁路。Lirafugratinib作为首创的高选择性FGFR2抑制剂，展现出与泛FGFR抑制剂截然不同的耐药机制图谱。它能有效克服包括守门位点V565F/L和分子刹车位点N550H在内的多种泛FGFR抑制剂耐药突变，支持其在泛FGFR抑制剂治疗失败后的序贯使用潜力。然而，M538I、L618F等特定激酶域突变及RTK-MAPK旁路激活的频繁出现构成了新的挑战。研究结果强调了单药FGFR抑制的局限性，并提示未来需探索基于ctDNA指导的序贯治疗或如联合针对RTK-MAPK节点的抑制剂等的联合治疗策略，以应对耐药异质性。
总结
综合本期四篇文献，我们可以看到CCA的治疗正在向精准化和全程化迈进。纵观当前CCA的研究进展，明确CCA亚型之间的本质差异是迈向精准治疗的关键一步。基于NGS检测的靶向治疗可为患者争取宝贵生存时间。此外，针对IDH1突变和FGFR2融合等靶点的新型药物正在不断涌现，部分已在后线治疗中展现出明确疗效，并逐步向一线推进。与此同时，耐药机制的深入解析也为后续联合治疗策略的设计提供了重要依据。未来，随着多模态分子分层的深入、联合治疗策略的优化及新型靶向药物的涌现，CCA的精准治疗将迎来更广阔的发展空间，造福更多患者。
徐琦 教授
浙江省肿瘤医院
浙江省肿瘤医院 肝胆胰胃内科副主任
主任医师 副教授 硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会委员
中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专业委员会委员
杭州临床肿瘤研究会胃癌研究分会副主委
杭州临床肿瘤研究会胰腺癌研究分会副主委
浙江省数理医学学会胃癌专业委员会常委
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委
杭州临床肿瘤研究会县域肿瘤研究分会常委
浙江省中医药文化交流协会中西医结合肿瘤专业委员会常委
浙江省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员
浙江省数理医学学会盆腔肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
浙江省医学会肿瘤营养与治疗学分会青委会委员
浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会临床肿瘤药学学组成员
浙江省医学会第四届医学鉴定专家库成员
浙江省肿瘤医院伦理委员会委员
参与国际及国内多中心临床研究百余项
曾多次在胃癌、结直肠癌MDT比赛中获奖
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