作者：武汉市第四医院关节外科    李宁

骨关节炎(OA)是一种常见的慢性关节疾病，以关节软骨损伤及整个关节组织受累为特征，主要表现为关节疼痛、肿胀和功能障碍。OA好发于中老年人群，65岁以上人群中50%患有此病。随着人口老龄化，其发病率不断上升，不仅严重影响患者的健康和生活质量，也给社会带来了沉重的经济负担。由于OA的病因和发病机制尚未完全明确，临床一直缺乏有效的治疗手段。目前，OA的治疗主要通过非甾体抗炎药(NSAIDs)和皮质类固醇来减轻炎症和疼痛，或者通过理疗和运动疗法进行干预，但对于炎症过程的治疗仍然缺乏有效手段。

胆碱能抗炎通路(CAP)通过迷走神经将炎症刺激信号传至中枢神经系统(CNS)，CNS整合信号后通过迷走神经末梢释放乙酰胆碱(ACh)，ACh与炎症细胞表面的α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nACHR)结合，从而调节炎症细胞产生炎症因子。该通路是机体最重要的抗炎通路之一，在各种炎症反应中发挥重要作用。最新研究发现，OA患者膝关节软骨中α7nAChR及胆碱能调节因子(SLURP-1andLynx1)表达降低，刺激α7nAChR/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路能够减轻碘乙酸钠(MIA)诱导的小鼠疼痛行为和膝关节软骨退变，α7nAChR在调节软骨细胞凋亡和自噬的信号转导通路中发挥重要作用，这为OA的治疗提供了新的线索。

OA的病因和炎症过程

OA的病理生理过程复杂，是多种因素相互作用的结果。机械超负荷、基因变异、性激素缺乏、衰老、代谢失衡和低度慢性炎症等都可能导致关节组织分解和合成代谢之间的不平衡，最终导致关节损伤。越来越多的证据表明，炎症过程在OA的发病机制中起重要作用。尽管OA被认为是一种非炎症性关节疾病，但在其发展的早期和晚期阶段，炎症反应在关节内发挥重要作用。在OA的炎症过程中，主要涉及以下几个方面：首先，关节软骨和关节囊内的炎症细胞(如巨噬细胞和淋巴细胞)会释放一系列炎症介质，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)和IL-6等，这些炎症介质会引起关节内炎症反应，导致关节肿胀、皮温升高、疼痛和功能障碍。滑膜是关节内膜的一层，具有分泌滑液和提供养分的功能。滑膜受到炎症介质的刺激后，会导致滑膜细胞增生和炎症细胞浸润，进一步加重关节腔内的炎症反应。炎症介质还会导致关节软骨的炎症反应，包括软骨细胞的活化和炎症细胞的浸润，最终导致软骨变薄、磨损和溃疡。

CAP的概述

CAP的调节机制：CAP的中心环节是迷走神经的活性及其在炎症调节中的作用，其核心分子机制依赖于神经递质ACh与细胞表面α7nAChR的特异性结合。该结合触发细胞内信号级联反应，主要包括抑制NF-κB的核转位及其转录活性，从而显著降低TNF-α、IL-1β和IL-6等关键促炎细胞因子的合成与释放。在系统层面，迷走神经传出纤维被激活后，其末梢在脾脏内释放去甲肾上腺素，进而诱导ChAT阳性T细胞产生ACh；ACh以旁分泌方式作用于邻近巨噬细胞上的α7nAChR，形成“迷走神经-脾轴”这一精确调控环路。CAP的调节机制不仅限于神经递质的直接作用，还涉及更广泛的生物学过程。例如，除神经元来源的ACh外，非神经元胆碱能系统(如关节软骨细胞、滑膜成纤维细胞等)亦可通过自分泌/旁分泌机制参与局部炎症调控。此外，心理社会因素和环境压力也被证明能通过影响迷走神经的活性来间接调节CAP。在代谢层面，CAP活化可调节活性氧(ROS)生成、线粒体能量代谢及氨基酸代谢过程，例如通过影响一般控制非阻遏蛋白2(GCN2)激酶通路缓解炎症状态。该通路还经迷走神经直接支配肝、肠和肾等器官，构成多器官保护性网络，在急性肾损伤等模型中通过α7nAChR依赖方式抑制巨噬细胞浸润和炎症小体激活。在关节炎模型中，胆碱能信号通过抑制Wnt/β-catenin通路和runt相关转录因子2(RUNX2)表达以延缓软骨细胞肥大及异位骨化。综上，CAP的核心机制是通过ACh-α7nAChR轴调控免疫细胞功能，抑制促炎性因子释放，并与其它神经内分泌系统协同作用，形成全身性抗炎网络，这一通路为炎症性疾病的治疗提供了新靶点。

调节CAP的方法：激活CAP的方法主要包括以下3种：(1)药物激活：通过药物激活α7nAChR，常见的α7nAChR激动剂有烟碱、PNU282987、GTS-21、PHA543613和PHA568487等，除烟碱外，PNU282987、GTS-21、PHA543613和PHA568487都是选择性α7nAChR激动剂；(2)物理刺激：通过超声或电刺激迷走神经激活CAP，还可以结合中医针灸穴位刺激方式激活该通路；(3)生活方式干预：适当的运动、营养摄入以及正念干预也会影响CAP的激活。

CAP治疗OA的研究进展

自CAP被发现以来，科研人员对其机制和潜在的临床应用进行了深入研究。CAP在多种炎症模型中显示出显著的抗炎效果，包括内毒素诱导的炎症、脓毒症模型以及自身免疫性疾病模型等。CAP的研究为OA的治疗提供了新的思路和方法。通过调节胆碱能受体的激活，可以抑制炎症细胞的活化和炎症介质的释放，从而减轻炎症反应和相关疼痛，改善关节功能。

CAP在OA中的治疗机制：研究表明，正常关节和OA病变关节中均存在胆碱能神经支配和非神经元胆碱能系统。在OA中，激活这一通路可延缓疾病进展，CAP的核心机制是ACh作用于α7nAChR，抑制炎症反应。α7nAChR的激活能够抑制NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等炎症信号通路的活化，从而减少炎症介质的释放。Liu等发现，尼古丁通过激活α7nAChR抑制了MIA和IL-1β诱导的NF-κB和MAPK信号通路的活化，进而减少了TNF-α和IL-1β的分泌。类似的，Teng等在小鼠MIA模型中证实，尼古丁通过α7nAChR依赖的PI3K/Akt/NF-κB通路抑制巨噬细胞中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达，从而减轻关节炎症和疼痛。实验证据显示，在OA模型中，拮抗胆碱能受体(如使用毒蕈碱受体拮抗剂阿托品)会增加滑膜炎症标志物[如环氧合酶-2(COX-2)、IL-1β]和炎性细胞数量；而激活该通路则能逆转这些效应，这表明毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)在关节炎症中起关键作用，是其潜在治疗靶点。胆碱能刺激还会影响成骨细胞与破骨细胞之间的平衡。例如Zhu等的研究发现，α7nAChR激动剂PNU282987通过促进软骨细胞自噬(表现为LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值升高和自噬体数量增加)以及抑制ROS介导的TXNIP/NLRP3炎症小体活化，显著减轻MIA或IL-1β诱导的软骨退变。这些研究表明，α7nAChR的激活能够通过抑制炎症信号通路来减缓OA的进展，或通过激活自噬和抗氧化通路维持软骨稳态。正常关节主要由感觉神经和交感神经支配，但在关节炎的病理状态下，关节会获得胆碱能神经支配，其中包括副交感神经的作用，这些新获得的胆碱能神经纤维在减少炎症反应方面发挥着保护作用，这种神经重塑通过增强局部ACh的释放，进一步激活抗炎通路。此外，α7nAChR还在多种非神经元细胞中广泛存在，包括免疫细胞和软骨细胞。Liu等通过体外实验证实，大鼠软骨细胞表达α7nAChR，并且尼古丁通过激活该受体能够抑制MIA诱导的软骨退变。类似的，Courties等发现，人类OA软骨细胞和小鼠软骨细胞均表达α7nAChR，并且通过α-银环蛇毒素(α-bungarotoxin)结合实验证实了该受体的功能性表达。综上，胆碱能抗炎通路在OA中的治疗机制主要包括通过α7nAChR介导的炎症抑制、调节骨和软骨细胞稳态(如成骨细胞增殖和软骨细胞肥大减少)，以及神经重塑(获得性胆碱能神经支配)的协同作用。这为OA提供了潜在的疾病修饰策略，包括药物干预(如胆碱能受体激动剂)和非药物干预(如神经刺激)等。

CAP在治疗OA中的应用 (1)CAP药物的研究进展与现有OA治疗性药物的比较见表1。这一对比揭示了OA的治疗策略正经历从传统的对症治疗向针对疾病核心病理环节(如神经免疫失调性炎症)的疾病修饰治疗的模式转变。CAP靶向药物即是这一转变的典型代表，其理论优势在于能从源头上调控慢性炎症，但该策略的真正潜力仍有待严谨的临床试验加以证实。值得注意的是，这一系统性治疗理念的拓展并不限于CAP，其它新兴方向如靶向“肠-关节轴”的已上市药物熊去氧胆酸(UDCA)以及进入Ⅱ期临床试验的新型神经营养因子-3(NT-3)抑制剂LEVI-04，共同昭示着OA治疗领域正朝着多维度、系统调控和疾病修饰的方向蓬勃发展。(2)胆碱能药物在OA治疗中的应用：胆碱能药物主要包括毒蕈碱型受体激动剂和烟碱型受体激动剂。在OA治疗中，烟碱型受体激动剂(如α7nAChR激动剂)受到广泛关注。基于CAP的抗炎机制，研究人员探索了多种α7nAChR激动剂在OA治疗中的应用。Liu等发现，系统性给予尼古丁能够显著减轻MIA诱导的大鼠OA模型中的软骨退化和炎症反应，而这一保护作用在给予α7nAChR选择性拮抗剂甲基牛扁碱(MLA)后被逆转。Teng等进一步证实，尼古丁通过α7nAChR抑制了MMP-9的表达，从而减轻了OA中的软骨退变和疼痛。这也从侧面印证了流行病学显示的吸烟者OA发病率低于非吸烟者。此外，Courties等发现，α7nAChR特异性激动剂PNU282987能够抑制IL-1β诱导的人类OA软骨细胞中的炎症和分解代谢反应，并通过Chrna7-/-小鼠模型直接证明α7nAChR缺失导致更严重的软骨退变，而野生型小鼠中α7nAChR激动剂可逆转这一效应，进一步支持了α7nAChR靶向治疗在OA防治中的潜力。(3)物理调节手段的研究和临床试验：除了药物激活CAP外，针灸、超声、电刺激、艾灸等物理方式在激活CAP中也发挥了重要作用。针灸可以通过刺激特定穴位(如足三里)激活迷走神经中枢核团(如孤束核、迷走神经运动背核)，进而增强胆碱能抗炎通路的活性。例如，电针足三里可显著降低内毒素诱导的大鼠肝损伤模型中TNF-α和IL-6的水平，而切断迷走神经后该效应消失。类似的，针刺耳甲区可模拟迷走神经直接刺激的效果，通过抑制NF-κB信号通路减轻滑膜炎症。Krusche-Mandl等发现耳电针刺激迷走神经可显著降低膝关节OA患者的疼痛评分，增加无痛行走时间。这些研究提示，针灸可以通过神经反射弧调节免疫细胞功能，从而缓解关节炎症。脾脏内的神经支配也可以通过CAP影响全身炎症。Zachs等在小鼠炎症性关节炎模型中证实，每日以1MHz频率、350kPa压力靶向脾脏的超声刺激显著降低了踝关节肿胀和临床评分，且疗效与T细胞、B细胞的活性密切相关。单细胞RNA测序显示，超声刺激可上调脾脏淋巴细胞中Jun、Junb等转录因子基因的表达，提示其可能通过调控AP-1通路抑制炎症反应。此外，超声的“U型”剂量效应曲线表明，只有特定刺激参数的超声才能产生显著的治疗效果，并且超声刺激的剂量和持续时间都会影响疗效。电刺激，尤其是迷走神经刺激(VNS)和经皮迷走神经刺激(tVNS)，已被证明能够激活迷走神经，进而促使乙酰胆碱通过CAP发挥作用。尤其是经皮耳廓tVNS作为一种非侵入性电刺激方法，因其较高的安全性和可操作性，已被应用于多种临床试验中。Aoyagi等的一项初步临床试验首次报道了tVNS在膝关节OA患者治疗中的应用。结果显示，单次60mintVNS干预安全性良好，可显著减轻步行疼痛，并可能通过增强副交感活性和改善下行疼痛抑制功能发挥镇痛作用，这些初步证据支持tVNS作为膝关节OA疼痛管理的潜在非药物疗法，值得进一步开展随机对照试验加以验证。Elsehrawy等一项近期发表的随机对照试验表明，为期12周的tVNS可显著减轻膝关节OA患者的疼痛强度，改善中枢敏化、神经病理性疼痛成分及膝关节功能并伴有焦虑抑郁状态的缓解，其疗效显著优于假刺激组，且治疗效果可持续至干预后4周。tVNS安全性良好，不良反应轻微。该研究提示tVNS可能通过调节神经-免疫-疼痛通路成为膝关节OA多模式治疗的有效辅助手段。

艾灸作为传统中医疗法，通过热刺激和生物活性成分(如艾草挥发物)的双重作用调节CAP。张耀在实验性类风湿性关节炎家兔模型中发现，艾灸肾俞和足三里穴可显著降低滑液中TNF-α、IL-1、IL-6及高迁移率组蛋白B1(HMGB1)的浓度，而切断迷走神经后艾灸的抗炎作用被完全抵消。进一步机制研究表明，艾灸可能通过促进ACh释放，抑制巨噬细胞中HMGB1的胞外分泌，从而减轻滑膜增生和软骨破坏。非药物胆碱能通路通过超声、针灸、电刺激和艾灸等手段激活，为OA的治疗提供了无创且副作用较小的新策略。其核心机制在于抑制促炎因子的释放、调节免疫细胞功能及保护关节组织。尽管仍需面临机制解析和技术优化的挑战，这一领域的突破有望为OA患者带来更安全有效的治疗方案。

总结与展望

CAP治疗的理论基础坚实，涉及神经系统与免疫系统之间的相互作用。这一通路为OA的治疗提供了新的视角，特别是对那些传统抗炎治疗效果不佳的患者。目前，大多数关于CAP治疗OA的研究集中在动物模型和细胞水平，临床研究相对有限，这也限制了对CAP治疗效果的理解。尽管CAP在OA治疗中显示出良好的前景，但仍存在一些局限性。尼古丁作为α7nAChR的激动剂，虽然具有抗炎作用，但其长期使用可能带来副作用，如成瘾性和心血管风险。因此，开发更具选择性和安全性的α7nAChR激动剂是未来的研究方向之一。CAP的治疗在机制上可能更针对性地调节炎症反应；而传统治疗则更多的是注重症状控制。未来的治疗可能需要将这些不同方法结合起来，为OA患者提供个性化的治疗方案。

总体而言，CAP为OA的治疗提供了一个新的视角和可能性，尤其是在传统治疗效果有限的情况下。然而，当前的研究仍处于初步阶段，需要更多的临床试验和深入的机制研究来进一步验证和优化这种治疗方法。随着对CAP作用机制的深入理解，其在OA治疗中的应用前景将更加广阔。

来源：中国骨与关节杂志2026年1月第15卷第1期

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