作者：宁夏回族自治区人民医院(宁夏医科大学附属自治区人民医院)关节外科      杨天翔

膝骨关节炎(KOA)是一种慢性关节退行性疾病，其主要特征是临床症状异常和关节组织变性。其主要损害关节软骨，导致关节僵硬、活动受限和功能障碍，最终导致关节完全损伤。KOA是导致残疾和疼痛的主要原因之一。近年来，由于衰老和肥胖加剧，KOA发病率和患病率也在逐渐增加，预计到2050年，其发病率将增加74.9%。这对患者的生活质量和心理健康造成重大压力，也给社会带来沉重的经济负担，但KOA的病因和发病机制尚不完全清楚。相关研究表明，机械应力、炎症、衰老等因素在KOA发病中起关键作用。然而，随着对细胞死亡机制研究的深入，铜死亡这一新型细胞死亡方式逐渐被揭示与KOA存在紧密联系，为进一步探究KOA的发病机制开辟了新的方向。

铜死亡的分子机制

铜离子代谢与转运：氧化还原活性铜作为多种生理过程所必需的催化或结构辅助因子而发挥作用，包括线粒体呼吸、抗氧化防御和生物化合物合成等。但过量的铜堆积会触发铁硫辅因子的破坏，并刺激铜驱动的芬顿反应产生破坏性活性氧。铜在真核生物中主要用于氧代谢、氧自由基解毒和铁摄取。在正常生理状态下，铜的生理水平对维持正常的软骨细胞代谢至关重要。与健康个体相比，KOA患者血液中的铜离子水平明显高于健康人群。细胞中过量的铜离子是有害的，因为这些铜离子会产生自由基并增加氧化应激。在KOA环境中，由于局部炎症反应、氧化应激等因素影响，铜离子转运蛋白如铜转运蛋白1(CTR1)等表达或功能异常，导致铜离子摄入细胞增多。与此同时，细胞内铜离子储存蛋白如铜伴侣蛋白(CCS)与抗氧化蛋白1(ATOX1)等也发生变化，使得铜离子在细胞内的分布和代谢失衡，过量的铜离子在线粒体等细胞器内蓄积，为铜死亡的发生提供了基础条件。

线粒体呼吸链复合物与铜死亡：研究发现，细胞内铜的大量积累会表现出铜中毒的特征，包括Fe-S簇蛋白[铁氧还蛋白1(FDX1)、硫辛酸合成酶(LIAS)、NADH脱氢酶铁硫蛋白8(NDUFS8)和乌头酸酶2(ACO2)]的缺失以及二氢硫辛酰胺乙酰转移酶(DLAT)和二氢硫辛酰胺琥珀酰转移酶(DLST)的硫辛酰化降低，这些作用伴随着线粒体氧化呼吸功能下降，包括线粒体呼吸链复合物下调、腺苷三磷酸(ATP)产生减少以及线粒体复合物Ⅰ和Ⅲ的活性抑制。进而导致活性氧(ROS)大量产生。ROS的积累进一步损伤线粒体膜的结构和功能，引发线粒体通透性转换孔开放，释放凋亡诱导因子等，最终导致细胞死亡。在KOA患者的关节软骨细胞中，这种由铜离子介导的线粒体呼吸链复合物功能障碍与软骨细胞的死亡和关节软骨的退变密切相关。

相关信号通路的调控：铜在细胞内积累后，可以抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，进而抑制自噬激活并扰乱线粒体动力学，与氧化还原紊乱形成正反馈，而该通路可通过调节下游的转录因子影响CTR及相关酶的表达，间接调控细胞内铜离子水平。此外，游离铜离子可以催化ROS的产生，触发细胞形态异常和细胞核固缩，导致线粒体膜电位(MMP)失衡，最终导致氧化应激和细胞凋亡。核因子κB(NF-κB)信号通路在KOA炎症反应中起核心作用，铜暴露过多可通过Toll样受体4(TLR4)/NF-κB信号通路诱导炎症反应，进而促进炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)等的表达，这些炎症因子又可反馈性地影响铜离子代谢和铜死亡进程，形成一个复杂的信号网络去调控KOA的病理进展过程。

铜死亡与其它形式细胞死亡的差异：见表1。

铜死亡在KOA中的作用

关节软骨细胞损伤：在正常情况下，铜通过促进软骨形成调节蛋白的分泌来促进软骨细胞增殖和软骨修复，包括胰岛素样生长因子1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)和碱性磷酸酶。最佳铜浓度还增强了骨髓来源的间充质干细胞(MSCs)向软骨细胞的分化。Deprouw等研究发现，KOA患者血清中的铜离子浓度水平明显高于健康人群，且与疾病持续时间和严重程度密切相关。Yazar等通过对比类风湿关节炎患者、KOA患者、健康人滑膜液和血浆中铜离子水平，结果发现，类风湿关节炎患者滑膜液和血浆中铜离子浓度显著高于KOA患者和健康人；而KOA患者滑膜液和血浆中的铜离子浓度水平显著高于健康人群。而过量的铜会诱导氧化应激反应。这是因为铜离子能够参与产生大量的ROS，ROS会破坏细胞内的脂质、蛋白质和DNA等生物大分子，进而引起细胞的损伤，导致细胞内氧化还原平衡被打破，细胞代谢紊乱，合成与分泌细胞外基质成分如胶原蛋白和蛋白聚糖的能力下降，使得关节软骨逐渐失去正常的结构和功能，表现为软骨厚度变薄、表面纤维化等病理变化。

软骨下骨重塑异常：软骨下骨异常重塑导致软骨破坏而引起KOA。正常情况下，软骨下骨的重塑是一个动态平衡的过程，涵盖骨吸收和骨形成，两者协同维持骨骼结构与功能稳定。然而，铜死亡的发生打破该平衡。当细胞遭遇铜死亡时，触发系列连锁反应。一方面，铜代谢异常可导致骨缺损，主要是通过直接影响成骨细胞和破骨细胞的活性及其骨重塑功能，也可通过影响酶活性作为辅助因子间接调节骨代谢。另一方面，从信号通路层面分析，铜死亡相关信号通路异常激活会改写软骨下骨细胞命运。如Wnt/β-catenin信号通路，该通路在正常情况下对骨形成和骨吸收的平衡起着关键的调节作用，受到干扰后会导致软骨下骨重塑失衡。此外，部分通路激活改变软骨下骨中间充质干细胞分化方向，促使其向脂肪细胞分化增多，朝成骨细胞分化变少，严重干扰软骨下骨正常重塑进程。导致软骨下骨结构退变，骨密度降低、骨小梁变细变薄等，而这些异常改变加剧软骨下骨重塑异常，促进关节疾病持续进展。

滑膜炎与炎症反应：铜死亡相关的细胞损伤和炎症信号通路激活可诱发滑膜炎，滑膜炎导致KOA关节软骨破坏。死亡的细胞会释放出损伤相关分子模式(DAMPs)。DAMPs可以激活滑膜中的免疫细胞，如巨噬细胞。被激活的巨噬细胞会释放炎症因子，包括IL-1β、TNF-α等，从而引发炎症反应。局部高浓度铜离子可刺激滑膜细胞分泌大量炎症因子，炎症因子持续存在，加速了软骨基质的降解。此外，在炎症微环境中，MSCs发生异常分化，软骨细胞转化或分化为成纤维细胞样细胞，形成机械性能较差的纤维软骨。炎症因子又会反过来影响细胞代谢，进一步促进铜离子的异常聚集，形成恶性循环，从而推动KOA的病情发展。

以铜死亡为靶点的潜在治疗策略

铜离子螯合剂：铜的积累可促进铜死亡，因此使用铜离子螯合剂是干预铜死亡的一种直接策略。螯合是一种化学过程，是通过中心金属原子/离子和配体之间的相互作用而形成复杂的环状结构。这类药物能够特异性地结合细胞内过量的铜离子，降低其细胞毒性作用，恢复细胞内铜离子稳态。例如，青霉胺等铜螯合剂已在临床上用于治疗某些与铜代谢异常相关的疾病，其在KOA治疗中的应用潜力也正在被探索，有望通过减少铜离子介导的软骨细胞铜死亡和炎症反应，缓解KOA的症状和疾病进展。

调节相关信号通路：针对铜死亡相关信号通路的调节剂也具有潜在的治疗价值，Xue等研究发现，炎症因子可抑制大鼠软骨细胞的增殖和细胞周期，降低自噬率。抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路可促进关节软骨细胞自噬并减轻KOA大鼠的炎症反应。因此，使用PI3K/Akt信号通路抑制剂或NF-κB信号通路拮抗剂，可调节细胞内铜离子代谢和炎症反应，减少软骨细胞死亡和关节组织损伤。此外，一些天然化合物如姜黄素主要通过下调NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎性小体来发挥其抗炎作用，具有多靶点调节作用，既能调节铜死亡相关信号通路，又具有抗氧化和抗炎特性，可能成为治疗KOA的新型候选药物。

线粒体保护剂：鉴于线粒体在铜死亡中的关键作用，线粒体保护剂可作为其中一种治疗手段。这类药物可通过维持线粒体膜电位、增强线粒体抗氧化能力等方式，减轻铜离子对线粒体呼吸链的损伤，抑制铜死亡的发生。例如，辅酶Q10等线粒体保护剂已在一些心血管疾病和神经退行性疾病中显示出有益效果，其在KOA治疗中的研究也将进一步深入开展。

结论与展望

综上所述，铜死亡在膝骨关节炎的病理机制中发挥着重要作用，涉及铜离子代谢异常、线粒体功能障碍、信号通路调控等多个方面，并与关节软骨细胞损伤、滑膜炎和软骨下骨重塑异常密切相关。以铜死亡为靶点的潜在治疗策略为KOA的治疗提供了新的思路和方向。然而，当前该领域研究尚处于起步阶段，存在多方面局限：铜死亡与PI3K/Akt/mTOR等通路的交互作用多依赖体外实验，缺乏人类关节组织层面的直接证据；临床转化面临挑战，现有铜螯合剂如青霉胺因关节靶向性差易引发全身副作用，亟需开发局部给药系统；生物标志物特异性不足，血清铜离子水平升高在威尔逊病(WD)等铜代谢疾病中同样存在，需联合FDX1、DLAT等特异性指标提升诊断准确性；动物KOA模型难以复刻人类病程中铜积累的动态过程。此外，铜死亡与机械应力、衰老等传统KOA致病因素的交互作用尚未明确，亟待在后续研究中深入探索。未来需通过类器官模型结合长期队列研究，进一步验证机制，同时剖析多因素协同作用的分子机制，推动基础研究与临床试验的突破，实现KOA治疗的新进展。

来源：中国骨与关节杂志2026年1月第15卷第1期

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