中国首发精神分裂症多中心序贯治疗临床试验SMART-CAT重磅发布

中国首发精神分裂症多中心序贯治疗临床试验SMART-CAT重磅发布 | JAMA Psychiatry

2026-03-12

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医脉通导读

SMART-CAT研究很可能是全球首项在第一轮抗精神病药治疗无效的首发精神病患者中，比较氯氮平与其他第二代抗精神病药疗效的随机对照试验，共纳入来自国内7个研究中心的654例患者接受序贯药物治疗。

本研究结果明确支持首轮治疗失败患者换用氯氮平的治疗有效率最高，优于奥氮平或氨磺必利，为临床更早使用氯氮平提供了直接支持证据。及时换用氯氮平可作为优先考虑的下一步治疗方案，而非继续反复尝试其他一线药物。

超过50%的首发精神病（FEP）患者使用初始抗精神病药治疗有效，但第一轮治疗失败的患者在换用第二种药物后有效率下降至34%。约25%的首发精神病患者将进展为难治性精神分裂症，其中40%长期预后不良。

氯氮平被指南公认为难治性精神分裂症的首选治疗方案，与患者住院率和死亡率降低相关。然而，该药在很多国家的使用情况仍不理想，部分原因可能在于粒细胞缺乏的潜在风险及需要监测血象。临床实践中，氯氮平治疗延迟的平均时间长达4年。欧洲精神分裂症治疗与管理优化研究（OPTiMiSE）提示，氯氮平或可作为3个月内治疗无效的首发精神分裂症的早期干预选择，但该研究并未采用随机设计。总体而言，目前尚缺乏相关高质量随机对照试验（RCT）。

2026年3月11日，由上海市精神卫生中心牵头，首都医科大学附属北京安定医院、杭州市第七人民医院、武汉大学人民医院、南京医科大学附属脑科医院、大连市第七人民医院及昆明医科大学附属第一医院共同参与的大规模、多中心、随机对照试验（The Sequential Multiple-Assignment Randomized Trials to Compare Antipsychotic Treatments, SMART-CAT）正式发表于国际顶级期刊JAMA Psychiatry（影响因子 17.1），为解答上述临床难题提供了新的证据。

上海市精神卫生中心李旋、路畅及翟兆琳博士，纽约大学医学院Robert Smith教授为本文共同第一作者。上海市精神卫生中心刘登堂教授及德国慕尼黑工业大学Stefan Leucht教授为共同通讯作者。

研究方法

SMART-CAT研究是一项多中心、单盲（评估者盲法）随机临床试验。参与者年龄16-45岁，基于DSM-5诊断为精神分裂症、精神分裂症样障碍或分裂情感性障碍，首次发作且病程不超过3年；未接受过抗精神病药治疗，或仅使用同一种抗精神病药不超过2周且药物累计暴露时间不超过6周；基线阳性与阴性症状量表（PANSS）总分大于70分，且妄想、联想散漫、幻觉行为、夸大、猜疑/被害中的至少两个症状评分≥4分；临床总体印象-严重度量表（CGI-S）评分≥4分。

研究采用序贯多重分配随机试验（SMART）设计：第一阶段，参与者以1:1:1:1:1的比例随机分配接受奥氮平（5-20 mg/天）、利培酮（2-6 mg/天）、氨磺必利（400-1200 mg/天）、阿立哌唑（10-30 mg/天）或奋乃静（6-36 mg/天）治疗8周；第二阶段，第一阶段治疗未达到有效（「有效」定义为PANSS减分率≥40%）的患者在进行均衡分层后，随机分配至奥氮平、氨磺必利或氯氮平（200-400 mg/天）组，继续治疗8周。第二阶段的参与者不会被分配至与第一阶段相同的药物组。未签署氯氮平知情同意书的患者不会被分配至氯氮平组。治疗有效的所有参与者进入为期一年的随访阶段。

第一阶段和第二阶段的主要结局指标包括治疗有效率，即该阶段最后一次随访时治疗有效的参与者比例；至全因停药的时间，「全因停药」定义为因任何原因（复发、不良反应、不耐受、依从性差等）停止使用抗精神病药。次要结局包括PANSS总分及其分量表自基线的平均百分比变化等。意向性治疗（ITT）人群包括所有随机分配的患者。疗效和安全性的主要分析基于修正ITT（mITT）人群。研究数据分析时间为2025年2月至8月。

研究结果

2019年2月12日至2022年10月10日，来自7个研究中心的762例参与者接受了评估，654例（平均 [SD] 年龄26.9 [7.5]岁，女性326例 [49.8%]）符合入组标准，被分配至奥氮平组（n=130）、利培酮组（n=131）、氨磺必利组（n=131）、阿立哌唑组（n=131）或奋乃静组（n=131）。651例参与者被纳入mITT人群。

图1 参与者入组流程图

第一阶段

556例（85.4%）参与者完成治疗。奥氮平组（11例 [8.4%]）、利培酮组（16例 [12.2%]）、氨磺必利组（19例 [14.5%]）和阿立哌唑组（20例 [15.3%]）的退出率均低于奋乃静组（32例 [24.4%]）。

359例（55.1%）参与者达到有效标准。各治疗组的有效率分别为：奥氮平60.5%，利培酮63.4%，氨磺必利61.8%，阿立哌唑44.3%，奋乃静45.7%（χ²=18.3; Cramer V=0.17; 95%CI, 0.10-0.26; P=.001）。利培酮和氨磺必利的有效率高于阿立哌唑和奋乃静。各组PANSS减分率无显著差异（P=.09）。

第二阶段

第一阶段治疗未达到有效的197例参与者中，111例（56.3%）进入第二阶段，接受奥氮平（41例）、氨磺必利（38例）、氯氮平（32例）治疗。92例（82.9%）参与者完成了第二阶段，三组脱落人数无显著差异（P=.95）。

50例（45.1%）参与者达到有效标准。氯氮平有效率最高（62.5%），其次为氨磺必利（44.7%）和奥氮平（31.7%）。经Bonferroni校正的多重比较显示，氯氮平的有效率显著高于奥氮平（P=.009）；氯氮平与氨磺必利（P=.14）、奥氮平与氨磺必利（P=.23）之间无显著差异。氯氮平的PANSS减分率显著高于另外两种药物（P=.005）。混合效应模型重复测量分析同样显示，氯氮平的疗效优于另外两种药物。

图2 主要结局指标：PANSS分数变化（A）及全因停药时间（B，C）

随访期

第一阶段随机分配的651例参与者中，432例（66.4%）在一年的随访期内停药，主要原因包括疗效不佳（40.3%）、治疗不依从（16.2%）、不良反应（8.1%）、其他（如撤回知情同意、失访、医师建议、获取药物困难等，35.4%）。事后分析显示，氨磺必利组至全因停药的时间显著长于奋乃静组（P=.02）；氨磺必利组的疗效不佳停药率显著低于阿立哌唑（P=.003）和奋乃静（P=.002）；阿立哌唑的不良反应停药率显著低于利培酮（P=.001）。

进入第二阶段的111例患者中，71例（64.0%）在一年的随访期内停药，最主要的原因是疗效不佳（59.2%）。各治疗组在全因停药率方面无显著差异。事后分析显示，在因疗效不佳停药方面，氯氮平的表现显著优于奥氮平（P=.009）。

安全性

整个临床试验期间未观察到严重不良事件。

第一阶段，利培酮组的抗胆碱能药物使用率最高（39.0%），奥氮平组最低（19.0%）；事后分析显示使用率由高到低分别为：利培酮 = 氨磺必利 > 阿立哌唑 = 奋乃静 > 奥氮平。奥氮平和利培酮增加体重的效应显著大于阿立哌唑（P=.02）。氨磺必利与催乳素水平升高显著相关，其次为利培酮；阿立哌唑显著降低了催乳素水平（P<.001）。

第二阶段，氨磺必利组抗胆碱能药物使用率最高（52.6%）。氯氮平组出现2例（6.3%）一过性中性粒细胞减少，在密切监测且未进行药物干预的情况下于一周内恢复。三组白细胞计数（WBC）和绝对中性粒细胞计数（ANC）的变化无统计学显著差异。总体而言，安全性结果与以上抗精神病药既往确立的耐受性特征一致。

讨论与结论

SMART-CAT研究显示，针对第一轮抗精神病药治疗失败的首发精神病患者，氯氮平作为第二轮治疗药物的疗效表现优于奥氮平和氨磺必利，患者因疗效不佳停药的比例也更低。关于特定不良反应的研究结果与临床经验及现有证据一致。

第二阶段结束时，氯氮平的平均剂量为201.85 mg/日，低于美国精神病学会（APA）指南推荐的剂量，但与针对亚洲人群提出的常用剂量（150-300 mg/日）接近。这一差异与不同族裔CYP1A2酶活性不同有关。

总体而言，SMART-CAT研究支持以下观点：当患者使用一种传统抗精神病药充分治疗无效后，及时换用氯氮平可作为优先考虑的下一步治疗方案，而非继续反复尝试其他一线药物。在当前针对这一患者群体缺乏循证指南的背景下，SMART-CAT研究为更早使用氯氮平提供了直接的支持证据。

中国首发精神分裂症的多中心序贯治疗研究简介 | CPA2019

2019-04-18

文献索引：Li X, Lu C, Zhai Z, et al. Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online March 11, 2026. doi:10.1001/jamapsychiatry.2026.0086

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