激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性（HR+/HER2-）是乳腺癌最常见的亚型，该亚型中PI3K/AKT/mTOR通路（Phosphatidylinositol 3-kinase/AKT/mTOR pathway，简称 PAM 通路）失调，在患者治疗耐药过程中发挥着重要作用。近年来，越来越多靶向PAM通路的抑制剂涌现，在乳腺癌治疗中取得了重要突破。然而，在理解PAM通路相关作用机制及选择最有效治疗方案方面，临床医生仍面临日益严峻的挑战。不久前，一篇发表于《Cancers (Basel)》的综述聚焦靶向PI3K/AKT/mTOR/PTEN通路的新型治疗方案的现状，从分子病理学角度讨论了分子作用机制，解读了基因检测内容。本文将梳理精华内容，帮助临床医生理解药物选择、耐药或不同变异间的相互作用。

PAM通路是目前乳腺癌领域研究较为深入的通路，超过70%的乳腺癌会出现导致该信号通路异常激活的变异。PAM通路的异常激活会导致细胞过度增殖、抵抗凋亡，促进肿瘤的发生和进展，此外，还会影响肿瘤对内分泌治疗、PARP抑制剂、化疗和靶向治疗的耐药，导致癌症进展和更差的预后。因此，阻断该通路为逆转耐药提供了新的治疗思路。

PAM通路中的关键节点和调节因子包括PI3K、AKT、mTOR、TSC1/2和PTEN，在HR+/HER2-乳腺癌中，导致PAM通路异常的最常见原因为PIK3CA激活突变、AKT1激活突变和/或PTEN失活。

图1：PI3K通路及美国FDA批准或获快速通道资格认定的PI3K抑制剂^[1]

PI3Ks主要参与调节信号传导、膜运输和代谢通路。PI3K可分为三类，其中Ⅰ类PI3K是由催化亚基和调节亚基组成的异源二聚体：

• 催化亚基分为p110α、β、δ、γ四种，分别由PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD和PIK3CG编码；

• 调节亚基可分为p85α、p85β和p85γ，分别由PIK3R1、PIK3R2和PIK3R3编码。

其中，PIK3CA突变是PAM通路中最常见的遗传改变，可见于所有乳腺癌亚型，其他基因突变虽然频率较低，但也可能是与耐药相关的生物标志物。PIK3CA的突变主要发生在两个热点区域：螺旋结构域和激酶结构域。这些突变作为PI3K活性的功能获得性突变，可能导致AKT/mTOR下游信号异常激活，从而促进肿瘤发生发展。

AKT是PI3K通路的另一个关键组成部分，分别由AKT1、AKT2和AKT3编码。在肿瘤细胞中，AKT1能够参与肿瘤细胞的增殖和生长，促进肿瘤发生并抑制凋亡，而AKT2则通过调节细胞骨架动力学，使肿瘤细胞更易于侵袭和转移。

PTEN是一种抑癌基因，能够编码具有双重特异性的脂质和蛋白磷酸酶，可下调PI3K/AKT信号传导；还可以通过对PIP3的去磷酸化负向调节PI3K/AKT通路，抑制生长和生存信号。此外，在乳腺癌中，PTEN功能丧失会导致PI3K信号激活。

mTOR是PI3K/AKT信号通路下游的一种丝氨酸和苏氨酸激酶，能够形成两种复合物：mTORC1和mTORC2。mTORC1主要由mTOR、raptor、GβL和deptor组成，参与调节细胞生长和代谢；而mTORC2则由mTOR、Rictor、GβL、PRR5、deptor和SIN1组成，主要控制细胞增殖和存活。由于mTOR在通路中更靠下游，因此靶向mTOR可以克服HR+乳腺癌中对CDK4/6抑制剂的耐药性。

除上述核心节点外，PI3K通路中还有其他基因发挥关键调控作用，例如抑癌基因TSC1和TSC2，它们可形成TSC1/2复合物，负向调节mTORC1信号传导；PDK1会在PI3K通路激活后，参与对AKT1的激活；而RET的激活可诱导PI3K/AKT通路的激活，是乳腺癌治疗的潜在靶点。

PI3K通路各节点不仅具有单独的作用，也会与其他通路产生相互作用，在癌细胞信号传导中形成一个复杂的网络。因此在研发精准治疗方案时，也需要考虑不同通路之间的协同效应。

其中的典型代表是PI3K和ER通路在乳腺癌中的相互作用。ER+乳腺癌是一种雌激素依赖性癌症，标准治疗方案为内分泌治疗，即通过阻断雌激素产生，或阻止雌激素与ER相互作用，产生抗肿瘤作用。然而，PI3K通路可以通过AKT1磷酸化ER，在缺乏雌激素的前提下激活ER，并使癌细胞对内分泌治疗耐药。反之，ER也会促进PI3K通路的基因转录，并可直接与p85α结合以增加PI3K信号传导。基于这些发现，研究者尝试将PI3K抑制剂与雌激素受体拮抗剂联合使用，以达到更好的疗效，该联合模式在毒性可控的前提下，有望成为临床治疗的重要选择。

图2：HR+/HER2-乳腺癌中PI3K通路、细胞周期与ER通路的串扰^[1]

由于PI3K/AKT/mTOR通路异常与治疗耐药密切相关，进入精准检测时代以后，对于标准治疗后出现疾病进展的转移性HR+/HER2 -乳腺癌患者，通常会进行基因检测，明确通路相关基因变异状态以指导下一步治疗。对于晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌，二线治疗方案的选择高度依赖于患者肿瘤或ctDNA中可检测到的基因组生物标志物信息。

因此，对于需要制定二线治疗方案的HR+/HER2-乳腺癌患者，NGS乳腺癌Panel具有重要的临床价值，可以检测肿瘤中是否在关键的乳腺癌相关基因（包括ESR1、PIK3CA、AKT1、PTEN，以及PI3K通路或其他协同通路中的其他基因）。在极少数情况下，还可能需要进行RNA测序以检测RET融合、NTRK融合等。如果需要评估微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB），可以选择包含MSI和TMB的NGS Panel。