作者：中国人民解放军总医院第四医学中心      徐鹏慧

Janus酪氨酸激酶信号转导和转录激活因子信号通路(JAK/STAT)是介导细胞因子发挥作用的信号转导通路，负责在多个水平调节50多种细胞因子、生长因子和激素的信号转导。在编码JAK/STAT的基因功能缺失或突变的人类和小鼠中，可表现出特殊的免疫表型，也证实了该信号转导通路在免疫系统中的重要性。经过JAK或STAT蛋白调控的细胞、分子及基因组学过程可被细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)抑制。其中部分细胞因子和生长因子已被证实可通过JAK/STAT途径调节骨稳态。另外，JAK/STAT信号通路也可参与调节多种细胞类型的分化，在骨骼代谢和发育中发挥关键作用。

JAK/STAT通路概述

在哺乳动物中，JAK家族包含4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和靶点酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK1、JAK2和TYK2广泛表达，而JAK3表达较受限制，具有组织特异性，主要分布于自然杀伤细胞(NK细胞)、胸腺细胞、T细胞、B细胞、骨髓细胞及血管平滑肌细胞与内皮细胞。JAK3功能缺失突变引起的人类免疫缺陷综合征突出了其临床重要性。细胞因子与相应的跨膜受体相互作用，诱导JAK受体寡聚化，进而激活JAK，启动JAK介导的自身胞质结构域磷酸化；受体磷酸化导致STAT与JAK结合，进而介导STAT的酪氨酸磷酸化(p-Tyr)。STAT磷酸化导致二聚化、核转位、DNA结合和基因转录调节。转录因子STAT家族有7个成员(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6)，它们共有7个特异性的蛋白结构域。STATs主要作为转录因子直接与DNA调控元件结合并调控相关基因转录，STATs具有结合DNA、发挥转录因子功能和修饰表观基因组的能力。在细胞因子及干扰素与其受体结合后，可激活STAT蛋白。一种细胞因子与其同源受体的结合可迅速诱导JAK激酶对该受体的酪氨酸磷酸化。这种磷酸化的酪氨酸为STATs提供了对接位点。STATs被磷酸化后从受体中释放出来，然后可以二聚。二聚体形式可以转移到细胞核中，在那里调节靶基因的表达。

JAK/STAT在人体骨骼发育中具有重要作用

骨骼系统是人类的重要系统之一，具有支撑身体、运动、保护器官的重要功能。生理性骨骼发育过程(包括骨骼结构、强度和大小)受多种通路调控。这些通路调节骨骼系统内成骨细胞、骨细胞及破骨细胞的功能。在骨形成和重塑过程中，成骨细胞、骨细胞和破骨细胞明显受到各种细胞因子及其受体的影响(图1)，如以JAK家族酪氨酸激酶为特征的白细胞介素-6(IL-6)受体。IL-6家族细胞因子[包含IL-6、IL-11、抑瘤素M(OSM)、心肌营养素1(CT-1)、白血病抑制因子(LIF)、睫状神经营养因子(CNTF)激活gp130相关JAKs。该IL-6受体亚基对骨骼正常发育十分重要，主要通过STAT3信号促进成骨细胞形成新骨。STAT3依赖性细胞因子也抑制阻碍成骨细胞分化的基因产物[如骨硬化蛋白(sclerostin)]。JAK/STAT信号通路也参与机械信号转导，促进IL-11在骨细胞的表达；此外体内研究显示IL-11能诱导核因子κB受体激活剂配体(RANKL)，刺激破骨细胞的骨吸收作用。JAK/STAT敲除小鼠实验提示，JAK/STAT信号在骨骼生长发育中具有重要作用，然而JAK和STAT对成骨细胞和破骨细胞的生物学效应并不同等重要，其在肌肉骨骼系统的角色有待探索。

JAK家族的4个成员(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)在骨骼发育等生理过程中也起到多种作用，其中JAK1、JAK2和TYK2普遍存在，并在骨细胞中表达。研究表明，JAK3和TYK2缺陷小鼠无明显的骨骼表型，这些发现提示JAK3和TYK2与骨骼发育可能没有直接关系。动物实验中，JAK1缺失的小鼠大部分在围生期死亡，成活的小鼠体重比野生型幼鼠轻40%，提示在胚胎中缺乏JAK1将延后骨生长。而JAK2缺失的小鼠因造血功能受损在骨形成前(胚胎期第12.5天)即死亡。STAT2、STAT4和STAT6在骨骼发育中不起关键作用，但STAT1是破骨细胞发生和成骨细胞分化的关键调节因子，STAT1缺失会引起破骨细胞过度增生，成骨细胞中的Runt相关转录因子2(Runx2)和成骨细胞特异性转录因子(Osterix)也会受到抑制。此外，STAT3、STAT5a和STAT5b直接参与骨骼发育，其中STAT3可能是调节人类骨骼发育最重要的转录因子(表1)。

JAK/STAT信号与骨转换：从稳态到骨质疏松

骨稳态是一个严格调控的过程，可维持骨的正常结构和功能。骨稳态需要骨细胞、成骨细胞和破骨细胞之间的平衡来保证。生理条件下，破骨细胞通过骨吸收促进骨转换，而成骨细胞和骨细胞通过骨形成重建骨基质。此外，成骨细胞和骨细胞还能产生RANKL，RANKL通过与破骨细胞前体上的破骨细胞分化因子受体(RANK)结合来刺激破骨细胞生成，从而促进生理性骨吸收，这是骨再生过程中骨骼重塑的重要机制。

骨转换或骨稳态不仅受细胞因子控制，还与性别相关，两者都会影响成骨细胞和破骨细胞的功能。骨稳态可在绝经后或由于细胞因子的失调而失衡，从而能促进骨吸收，减少骨形成，导致大量骨质丢失。细胞因子信号通路通过激活核因子(NF-κB)配体(RANKL)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)调控破骨细胞的分化并影响骨吸收。JAK/STAT通路通过对机械负荷的反应来参与骨稳态与骨强化的调节，在骨稳态中发挥了重要作用。通过JAK/STAT发出信号的gp130家族细胞因子(如IL-6、IL-11和OSM)在成骨细胞和骨细胞中表达，随着机械信号转导促进成骨细胞分化和骨形成。显性JAK1突变的衍生小鼠模型研究显示，成年鼠的骨小梁和皮质骨量较低，这表明JAK1在骨稳态中发挥了作用。STAT1缺失的小鼠尽管破骨细胞生成增加，但骨密度并未减少，并且STAT1表达下调还可在骨折愈合过程中加速骨形成。脂多糖(LPS)诱导的炎症性骨破坏模型研究发现，JAK抑制剂(JAKi)既能抑制炎症激活状态下的成熟破骨细胞的骨吸收功能，也可阻止破骨细胞前体向骨表面的迁移，从而抑制骨破坏。

在绝经后骨质疏松模型去卵巢(OVX)小鼠体内，抑制JAK/STAT信号通路可以重塑正常的骨密度。模型小鼠在骨丢失14天后接受JAKi托法替布或巴瑞替尼的治疗，6周后发现骨小梁的密度均有增加，并且巴瑞替尼治疗组胫骨和椎体的骨量显著增高。OVX小鼠体内测得RANKL浓度升高，经JAK抑制剂治疗后RANKL浓度恢复至基线水平。该研究证实，JAKi在非炎症状态下也可增加骨量，表明JAK抑制剂的影响不完全基于其抗炎功能，也可直接影响骨骼。

抑制JAK/STAT通路可促进骨再生

骨折愈合是一个复杂而连续的过程，断裂的骨骼在骨修复的初始阶段是血肿形成，随后炎症反应产生的炎症细胞进入血肿的纤维蛋白网络并释放细胞因子到骨折部位。在细胞因子的刺激下，间充质细胞(hMSCs)逐渐分化为软骨细胞、成骨细胞，进而转化为骨细胞进行骨折断端的骨量堆积。在自身免疫性疾病患者中的研究显示，与对照组相比，该类患者骨折初期在细胞和体液水平上表现出明显的炎症反应。类风湿关节炎(RA)患者在骨折后，IL-6介导的JAK1/STAT3通路被广泛激活，大量炎症细胞聚集在骨折断端附近，破骨细胞的骨吸收作用被加强，hMSCs来源的成骨细胞分化作用被减弱，导致骨折延迟愈合甚至不愈合。此外，抑制STAT3信号通路可加速并增强了骨形态发生蛋白-2(BMP-2)和BMP-4诱导的hMSCs成骨分化。托法替布等JAKi可削弱JAK/STAT信号，抑制IL-6受体的信号转导通路，最终阻止破骨细胞的生成；另外，骨细胞本身能够表达JAK；因此JAK抑制可以通过特异性影响免疫细胞或直接影响骨细胞发挥作用。研究发现，JAKi托法替布呈剂量依赖性的在缺氧条件下增强hMSCs的募集及成骨分化，促进骨折愈合。

JAK抑制剂对骨代谢、骨密度及骨折风险的影响

在RA和银屑病关节炎(PsA)中，过度的局部炎症反应会引起关节和全身的骨吸收增强，进而导致局部骨侵蚀和全身性骨质疏松。RANK-RANKL系统是炎症性骨吸收的主要驱动因素。除了成骨细胞和破骨细胞外，活化的T细胞也能表达RANKL，通过结合破骨细胞前体上的RANK来促进破骨细胞生成。疾病进程中，几种炎症细胞因子在炎症部位(如滑膜)高度分泌，包括TNF-α和IL-1、IL-6、IL-17等，均可诱导RANKL表达，从而激活破骨细胞。关节内炎症状态下活化破骨细胞和基质金属蛋白酶可导致软骨破坏并在晚期侵蚀骨质。

JAKi主要通过抑制破骨细胞生成来抑制关节侵蚀，而通过抑制破骨细胞生成和促进成骨细胞生成来改善关节周围骨质减少和全身骨丢失。JAK1/3抑制剂托法替布可通过抑制关节内RANKL的表达来作用于破骨细胞介导的骨吸收，抑制关节的结构损伤。JAK1/2抑制剂巴瑞替尼也可通过抑制RANKL介导的破骨细胞活性，抑制破骨细胞的生成。JAK1/2抑制剂鲁索替尼治疗的小鼠实验显示，抑制JAK1/2后可阻止与年龄相关的骨流失。动物实验发现，JAKi(托法替布和巴瑞替尼)在稳定状态、雌激素缺乏以及炎性关节炎状态下，均能增加骨量，并且体外实验分析显示，JAKi可显著提高成骨细胞功能，成骨标记物骨钙素、Wnt信号通路表达上调。

目前，特异性的JAKi，如托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼已获批用于RA等炎症性疾病的治疗。其中托法替布是首个获批的JAK抑制剂，长达9.5年的关于托法替布治疗RA的随访研究数据证实了该药的确切临床疗效及安全性。2022年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)发布的RA治疗指南指出，对于初始传统改善病情抗风湿药(csDMARDs)治疗未达标的患者，可考虑添加JAKi治疗。它们在炎症背景下都表现出显著的抗炎特性和延缓骨侵蚀作用，有效地抑制了RA的影像学进展。通过对托法替布治疗1年的RA患者的研究发现，血清中骨钙素、骨保护素和维生素D3水平显著增加，Ⅰ型胶原C端肽的水平明显降低，并且还抑制了RA患者进一步的骨丢失，降低骨折风险。通过双能X线吸收法检测L2～4椎体及股骨颈的骨密度显示，整体研究人群、托法替布5mg2次/日组和10mg2次/日组，其基线水平与治疗12周的骨密度无明显统计学差异；定量CT测定的体积骨密度从基线到治疗12个月均保持稳定。其中托法替布治疗期间，整体研究人群、托法替布5mg2次/日组和10mg2次/日组面积骨密度的变化范围分别为-0.9%～0.7%、-1.5%～0.1%和-0.2%～1.4%，体积骨密度的变化范围分别为-4.9%～6.6%、-8.1%～8.2%和-1.5%～4.9%。最新研究表明，相对于其它的生物靶向治疗药物，JAKi组股骨颈骨密度的改善更为显著(左侧：0.06，95%CI0.01～0.12，P=0.016；右侧：0.09，95%CI0.04～0.15，P=0.001)，特别是对于抗环瓜氨酸肽抗体阳性的RA患者。

JAKi除了在对关节、肌肉及皮肤有抗炎作用之外，也有潜在的抗纤维化作用，在临床上多种免疫性疾病的治疗中取得确切效果，比如系统性红斑狼疮、干燥综合征、皮肌炎、硬皮病及血管炎等。2022年国际脊柱关节炎协会-欧洲抗风湿病联盟(ASAS-EULAR)和2023年泛美风湿病联盟(PANLAR)关于中轴型SpA的管理推荐中均建议常规治疗反应欠佳的患者，可使用JAKi治疗。除此之外，JAKi还可用于骨髓纤维化、真性红细胞增多症的治疗。

JAKi的潜在副作用

JAKi已成为治疗多种慢性炎症性疾病的有效手段，尽管其疗效显著，但其安全性也不容忽视。与接受其它免疫抑制剂治疗的患者类似，接受JAKi治疗的患者可能出现严重感染和机会性感染，但JAKi的特异性不良反应是水痘-带状疱疹病毒的再激活。选择性抑制JAK1可改善其安全性，比如非戈替尼的带状疱疹再激活发生率仅为广谱JAKi的1/2。JAKi治疗后常见短暂且可逆的淋巴细胞减少，也可出现中性粒细胞下降，并且绝大多数JAKi均会导致血小板出现短暂、轻度的下降。总低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇的变化通常发生在接受针对JAK1的JAKi治疗的患者中。对于基线存在心血管高风险患者，建议治疗期间监测血脂水平。目前所有已上市的JAKi(除氘可来昔替尼外)均存在肿瘤、心血管及血栓栓塞风险。从机制来看，目前尚不清楚JAKi的选择性是否与较低的肿瘤发生风险相关。最常报道的癌症是肺癌，在RA中发病率较高，尤其是65岁以上、吸烟和有肺部疾病史的患者；北美地区的地理位置也与肿瘤风险增加相关。另外，JAKi可能增加皮肤癌的风险。因此，对于JAKi候选患者或正在接受治疗的患者，临床医师应结合临床背景，谨慎评估与特殊关注事件(包括心血管、血栓栓塞和肿瘤风险)有关的安全性数据，平衡疗效与安全性，确保JAKi的使用针对个体患者进行调整，从而改善结局和最小化风险。

结论与展望

细胞因子介导的JAK/STAT信号通路激活精密调节骨骼发育、骨稳态和骨再生，最终使骨骼结构和强度正常化。在RA和PsA的疾病进程中，IL-6家族成员通过JAK1/STAT3激活JAK/STAT信号引起局部或全身炎症反应，干扰骨稳态的正常调节过程，从而加速骨侵蚀进展，导致患者发生骨质疏松或骨折愈合延迟。JAK抑制剂是治疗自身免疫性炎症疾病的有效药物，已被证明能够减少那些对缓解病情抗风湿药物(DMARDs)反应不足患者的糖皮质激素使用剂量。以托法替布为代表的JAK抑制剂有效地限制了RA患者的影像学进展，促进骨折愈合，并在预防骨密度丢失方面显示出积极作用，未来可望在临床应用中进一步积累经验。

来源：中国骨与关节杂志2026年1月第15卷第1期

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