作者：徐思，赵爱民，上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指连续发生2次或2次以上的自然流产［1］，是妇产科临床中较为常见的疾病之一。RSA也是威胁女性身心健康的疑难病症，不仅给女性患者带来身体上的痛苦，而且会明显增加患者的心理负担和压力，甚至导致心理创伤，严重影响患者及其家庭的生活质量。该病的发生率在育龄期女性中高达1%~5%［2］，且呈逐渐升高的趋势，流产的再发风险也随着流产次数的增加而逐渐增加，特别是已连续发生3次及以上自然流产者，再发风险可高达70%~80%［3］。已知导致RSA的病因包括夫妻双方及胚胎染色体或基因异常、免疫学异常、女性生殖系统解剖异常、内分泌异常、生殖道感染和环境心理因素等。

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是1931年从膀胱结石中分离出的一种不参与蛋白质合成的含硫氨基酸，为甲硫氨酸和半胱氨酸代谢循环中的重要中间产物，可较为敏感地反映是否缺乏B族维生素和叶酸。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）是一种由血浆Hcy代谢异常引起的常见代谢性疾病。自1969年首次提出HHcy可导致动脉粥样硬化性疾病的假说以来，HHcy已被证明是心血管疾病、神经系统疾病、消化系统疾病、肿瘤性疾病等多种疾病的独立危险因素［4-5］。研究表明，HHcy也是RSA发生的主要危险因素［6］，Hcy可作为RSA病因学诊断的血清标志物。本文对近年来有关HHcy与RSA的相关性研究进行全面综述，旨在为RSA合并HHcy的防治提供依据。

1  Hcy的体内代谢途径

Hcy作为人体必需氨基酸之一——甲硫氨酸代谢的关键中间产物［7］，在血液中，以微摩尔级别的浓度存在，但却可能通过一系列复杂的机制产生潜在的毒性作用。人体内生成的Hcy主要通过再甲基化代谢途径、转硫化代谢途径、硫代内酯途径以及直接释放4种途径得以有效清除或转化，其中任何一个环节出现障碍或代谢过程依赖的各种酶或辅因子缺乏均可导致Hcy过多堆积，继而引起一系列相关疾病的发生。

2  血浆Hcy的影响因素

正常情况下，人体有完整而精密的Hcy代谢调节机制，可维持体内Hcy水平的动态平衡，使血浆总同型半胱氨酸（total homocysteine，tHcy）浓度维持在正常的生理范围内，空腹状态下一般在5~15 μmol/L之间［8］。

2.1   营养和饮食因素  参与Hcy代谢的关键辅助因子如叶酸、B族维生素等摄入不足而缺乏时，可导致5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）及胱硫醚-β合成酶（CBS）的活性降低，从而引起血浆Hcy蓄积而水平升高。同时高温烹饪可破坏叶酸及B族维生素，从而抑制关键酶活性，促使血浆Hcy水平上升［9］。另外，甲硫氨酸含量高的食物摄入过多也可能是HHcy的危险因素之一。

2.2  遗传因素  遗传因素是HHcy最常见的病因。Lei等［10］发现与Hcy代谢相关的某些关键酶因基因突变而引发的遗传异常或缺失可能导致HHcy。Sørensen等［11］证实了Hcy代谢关键酶基因的突变类型与血浆Hcy水平升高程度密切相关。

2.3  生活方式  某些不良生活习惯，例如吸烟、酗酒等，可能因营养素消耗过多而导致Hcy水平升高。O'Callaghan等[12]在欧洲的一项病例对照研究发现吸烟可显著降低B族维生素水平，进而导致血浆Hcy升高（吸烟者Hcy为11.7 μmol/L，非吸烟者为10.07 μmol/L），从而增加心血管疾病风险[比值比（OR）=12.4]，强调了对吸烟者进行戒烟指导及营养干预的必要性。

2.4  年龄、性别  HHcy的发病率在不同年龄段存在差异。Chori等［13］的研究表明，年龄每增加1岁，血浆Hcy水平上升0.097 μmol/L。血浆Hcy水平会经历一个先降后升的过程，在30~50岁时达到最低值，而50岁之后HHcy的发病率则显著上升。此外，在不同年龄层的人群中，男性的血浆Hcy水平普遍高于女性，且差异随年龄增长无减弱趋势。

2.5  疾病与药物因素  肝脏与肾脏是Hcy代谢的关键场所。患有肾功能不全和糖尿病等慢性疾病的患者，其血浆Hcy水平明显高于健康对照组。血浆Hcy浓度还会受到某些药物的影响。例如，甲氨蝶呤、二甲双胍、卡马西平及一些免疫抑制剂等可干扰Hcy代谢的关键酶或辅因子的生物利用度，从而导致血浆Hcy水平上升。相反，口服避孕药、雌激素、甲钴胺及乙酰半胱氨酸等，则具有降低血浆Hcy水平的作用。秦文波等［14］通过2型糖尿病大鼠模型研究发现胰岛素治疗4周后，大鼠血浆Hcy水平降低12.7%（P=0.02）。

3  妊娠期Hcy的代谢特征

在正常妊娠状态下，母体内的Hcy水平较孕前呈下降趋势，且有特征性动态变化。在妊娠早期（≤12孕周）含量有所增加，妊娠中期（13~27孕周）逐渐下降至孕前基线水平的50%~60%，到妊娠晚期（≥28孕周），Hcy水平有所回升，但仍显著低于非孕状态，并在此后的阶段中保持相对稳定，直至分娩。Yang等［15］将354例健康中国孕妇（孕早期114例、孕中期120例、孕晚期120例）及120例非孕女性作为对照纳入研究，发现孕早中期（1~27孕周）Hcy中位数为8.26 μmol/L，较非孕组（中位数11.15 μmol/L）显著降低（P＜0.05）；孕晚期（≥28孕周）Hcy中位数升至9.53 μmol/L，虽较孕早中期回升（P＜0.05），但仍显著低于非孕组（P＜0.05）。这种妊娠期Hcy水平的生理性下降机制，对于维持母体血管内皮细胞的完整结构和冠状动脉的良好弹性储备至关重要。妊娠后Hcy水平下降的机制可能涉及多个方面。一方面可能与妊娠期白蛋白的生理性下降以及叶酸、B族维生素等甲基供体的补充有关。另一方面，也可能与妊娠期循环血容量的增加导致的血液稀释效应以及雌激素水平升高对Hcy代谢酶的调控作用有关。此外，胎儿生长发育对甲硫氨酸等必需氨基酸的需求增加，也可促使Hcy发生过度甲基化，这同样可能是导致妊娠期Hcy水平降低的原因之一［16］。

4  HHcy与RSA

4.1  血浆Hcy水平升高与RSA的关系  RSA的病因复杂且异质性强。近年来，随着分子生物学和代谢组学研究的深入，营养代谢因素在RSA发病中的作用日益受到关注。叶酸和B族维生素的缺乏，已被证实会导致Hcy代谢障碍，进而引发HHcy。一项纳入了71例RSA患者与80例健康妊娠史妇女的病例对照研究发现RSA组叶酸及维生素B₁₂水平均显著低于对照组，且血浆Hcy水平与叶酸（r=-0.418，P＜0.05）及维生素B₁₂（r=-0.643，P＜0.05）呈显著负相关，表明代谢障碍是HHcy的核心诱因［17］。Spiroski等［18］在马其顿人群中的研究发现叶酸缺乏患者血浆Hcy均值达15.86 μmol/L，显著高于叶酸充足组，维生素B₁₂缺乏与Hcy水平呈显著负相关（r=-0.643），且存在剂量-效应关系，叶酸每降低2.26 nmol/L，Hcy升高2.8 μmol/L；维生素B₁₂每降低73.78 pmol/L，Hcy升高3.5 μmol/L。相关的临床研究进一步指出，孕妇体内叶酸及B族维生素的代谢状态与不良妊娠结局之间存在着一定的关联性。George［19］通过检测468例自然流产病例与921例正常妊娠对照组孕6~12周血浆叶酸水平，并结合胎儿染色体核型分析，结果表明低血浆叶酸水平（≤4.9 nmol/L）可通过阻碍Hcy代谢，使染色体异常胎儿的流产风险增加95%，且与致死性畸变高度相关。Ronnenberg等［20］在中国安徽开展了一项包括49例自然流产女性（病例组）和409例活产女性（对照组）的病例对照研究，结果显示自然流产患者的血浆维生素B₆浓度（34.0 nmol/L）显著低于对照组（37.9 nmol/L），当叶酸和维生素B₆同时处于低水平（叶酸≤8.4 nmol/L且维生素B₆≤49 nmol/L）时，自然流产风险显著增加，表明两种维生素的缺乏具有协同效应。Balogun等［21］发表的一项Cochrane系统评价对40项关于维生素与RSA关系的随机对照试验（共纳入276 820例女性）进行综合分析，其中多项观察性研究表明，HHcy是RSA的独立危险因素。关于Hcy代谢与RSA相关性的研究可追溯至20世纪90年代，Steegers-Theunissen等［22］于1992年首次通过病例对照研究提出了母体血浆Hcy浓度升高可能会增加RSA发生风险的观点，为后续相关研究奠定了重要基础，随后许多研究表明HHcy是RSA的一个重要风险因素。王连等［23］发现RSA患者Hcy水平［（9.96±2.85）µmol/L］显著高于正常生育史女性［（7.47±2.36）µmol/L］。一项基于10项病例对照研究的Meta分析提供了强有力的证据支持HHcy是RSA的独立危险因素，尤其是蛋氨酸负荷后的Hcy水平具有更高的预测价值［24］（空腹HHcy主要反映再甲基化途径缺陷，而蛋氨酸负荷后HHcy主要反映转硫化途径缺陷）。其中Nelen等［25］在荷兰人群中的一项病例对照研究发现空腹tHcy＞18.3 μmol/L时RSA风险增加3.6倍，蛋氨酸负荷后tHcy＞61.5 μmol/L时RSA风险增加2.7倍，且27%的HHcy病例仅通过负荷试验检出。另外，DeVilbiss等［26］的前瞻性队列研究，纳入了1228例有1~2次流产史的美国育龄期女性，所有受试者孕前均每日补充400 μg叶酸，研究发现血浆Hcy每增加2 μmol/L，妊娠丢失的相对风险为1.12。进一步分层分析显示，在有2次流产史的女性中，Hcy升高与流产风险显著相关，而在仅有1次流产史的女性中不显著。通过非线性分析进一步表明：研究人群Hcy中位数浓度为8μmol/L较6 μmol/L（美国人群基线）者流产风险增加43%；当Hcy浓度为12 μmol/L时，流产风险达峰值。Mascarenhas等［27］探讨了妊娠早期血浆Hcy水平与母儿结局的关系，研究发现有孕中晚期流产史的孕妇，Hcy水平显著升高，特别是孕晚期胎死宫内史的患者，血浆Hcy水平高达（23.79±9.21）µmol/L，发生妊娠丢失的孕妇血浆Hcy水平［（24.65±4.51）µmol/L］也明显高于正常妊娠者［（13.51±7.47）µmol/L］。因此，纵观目前的研究，关于HHcy能明显增加RSA风险的观点已得到大多数研究证实，临床上应高度重视RSA患者HHcy的诊断。

4.2  HHcy导致RSA发生、发展的机制  HHcy致流产的确切机制至今仍未被完全阐明［28］，可能的机制主要有以下几种。（1）导致血液高凝状态引发流产。（2）抑制血管内皮生长因子（VEGF）表达，造成绒毛膜的绒毛血管成熟障碍 ，从而减缓母胎界面的血液循环速度，使得胚胎无法获得足够的氧气和营养物质而死亡［29］。（3）高氧化应激状态可能直接对胚胎细胞产生毒性作用。（4）Hcy代谢过程中涉及的DNA甲基化若受到抑制，将会导致胚胎的着床成功率显著降低，还可能会造成胎儿和胎盘的发育不良，最终引发流产。（5）可能降低孕酮水平，造成黄体功能缺陷，与胚胎着床失败和早期流产风险增加直接相关。

4.3  关于HHcy的诊断  目前，HHcy的一般诊断标准通常定义为空腹血浆tHcy水平超过15 μmol/L，但这一阈值主要基于心血管疾病和神经系统病变的风险评估，而非针对生殖结局的优化标准。在生殖医学领域，尤其是与自然流产等不良妊娠结局相关的研究中，学者们建议采用更为严格的诊断阈值，因为即便在常规标准认为正常的Hcy范围内，Hcy水平的轻度升高仍与不良妊娠结局显著相关，但目前全球尚未就生殖领域中的HHcy诊断阈值达成统一共识。伊朗的一项横断面研究显示，当血浆Hcy水平＞8.95 μmol/ L时，可显著增加自然流产风险［30］。Mukhopadhyay等［31］推荐Hcy＞12 μmol/L者补充叶酸和维生素B12以改善妊娠结局。一项中国四川的多中心回顾性病例对照研究报道，血浆Hcy＞12.60 μmol/L可作为不良妊娠结局高风险标志［32］。但Dodds等［33］的一项前瞻性队列研究指出HHcy预测流产的敏感度低，仅18.4%，特异度约89.5%，因此其单独应用于预测妊娠结局的价值有限，需结合其他生物标志物以提升预测效能。在临床实践中，建议结合MTHFR基因多态性、维生素B12及叶酸水平等个体风险因素进行综合评估，并动态监测Hcy水平变化，以优化妊娠结局的预测与干预策略。

4.4  RSA合并HHcy的防治  HHcy，已成为包括流产在内的不良妊娠结局的潜在风险因素。美国的一项研究报道［34］指出，妊娠早期服用维生素补充剂使流产风险降低57%。Gaskins等［35］的一项大型前瞻性队列研究表明，孕前补充高剂量叶酸（＞730 μg/d）可使自然流产风险减少20%。合成叶酸因生物利用度优势，其效果显著优于膳食来源叶酸，凸显了孕前针对性补充叶酸的必要性，是降低HHcy所致不良妊娠结局的有效干预策略。中国重庆的一项队列研究［36］报道，未补充叶酸组流产率为8.89%，补充组降至4.28%，且孕前≥3个月开始补充效果最佳，规律服用（≥5次/周）者风险更低。但为了避免因叶酸摄入可能引发的神经病变副反应，有人建议应同时补充叶酸与维生素B12。Nair等［37］指出补充叶酸可使血浆Hcy水平降低25%，而联合补充叶酸与维生素B12可进一步降低7%，提示这两种维生素补充剂在Hcy代谢调控中的协同效应。

根据我国2024年的《孕前和孕期主要微量营养素补充专家共识》［38］，无高危因素妇女建议从孕前3个月至孕早期每日补充叶酸0.4~0.8 mg。含叶酸复合维生素补充剂可协同降低不良妊娠结局风险。Liu等［39］综述了30项关于补充复合微量营养素（MMS）对母儿健康影响的研究，结果表明，MMS补充可显著优化妊娠全程营养状态，降低不良妊娠结局风险，并改善母乳质量及产后心理健康。其中一项在俄罗斯人群中的研究显示：MMS使血浆Hcy水平降低50%，流产率下降66%。将药物治疗与生活方式干预相结合，是有效预防RSA等各种不良妊娠结局的方式，然而，关于叶酸及B族维生素的补充剂量和疗程仍存在争议，还需通过大规模、多中心的前瞻性临床研究加以确认。

5  结语

HHcy是临床上常见的代谢性疾病。血浆Hcy水平受遗传、生活习惯、饮食、药物以及疾病等多种因素影响。已经明确HHcy是罹患心脑血管疾病的独立风险因素，HHcy也可明显增加RSA等不良妊娠结局的风险。临床上应高度重视对有RSA等不良妊娠结局患者进行血浆Hcy的检测，并建立相应目标疾病的诊断阈值。对于诊断为HHcy者应积极通过生活方式干预、补充叶酸、B族维生素等手段降低血浆Hcy水平，从而避免RSA患者再次妊娠发生流产以及降低其他不良妊娠结局的发生风险［40-42］。关于叶酸及B族维生素的补充剂量，还需通过大规模、多中心的前瞻性临床研究加以确认。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  徐思：查阅文献、综述写作；赵爱民：论文审校

参考文献略

来源：徐思，赵爱民.同型半胱氨酸与复发性流产相关性的研究进展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2026,42(1):111-115.

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