作者：中国中医科学院望京医院     王国军

腰椎间盘突出症（LDH）是在腰椎间盘突出的病理基础上，由突出的椎间盘组织刺激和（或）压迫神经、马尾神经所导致的临床综合征，表现为腰痛、下肢放射痛、下肢麻木、下肢无力、大小便功能障碍。关于LDH患者下肢放射痛的机制，传统上认为主要由3个因素构成：机械压迫、炎症反应和自身免疫反应。但随着深入研究，发现无法充分证明椎间盘机械压迫是神经损伤的主要原因，一些腰椎间盘突出的患者并没有神经症状，而一些没有突出或微小突出的患者却存在严重的神经症状，症状和体征的严重程度与椎间盘突出的大小并不一定存在正相关性。20%~76%的无症状腰椎间盘突出病例中存在神经根压迫，表明机械性压迫并不是唯一的影响因素。研究中发现，脊神经根（SNR）在椎间盘突出但没有压迫的情况下，也能通过炎症环境诱发临床症状，如将髓核（NP）暴露在SNR或神经节（DRG）可以迅速使脊髓背角神经元或初级传入神经元反应敏感，导致神经轴突损伤、脱髓鞘改变及神经血管通透性增加和血管内凝血。各种生化和免疫因素介导的炎症反应会扰乱神经根内的血流，破坏神经血屏障，导致其局部微循环与营养障碍，从而导致SNR肿胀和脱髓鞘改变，SNR炎症与微循环障碍相互影响，进一步导致神经功能恶化。本文旨在综述炎症及微循环障碍对SNR的损害机制，以供临床和科研工作者参考。

神经根微循环解剖特点

神经纤维中脉冲的传播以及神经元中的通信和营养运输（轴突运输）均需要充足的能量供应。神经微循环在调节神经微环境和神经营养物质、血液和氧气供应以及维持神经传导和轴突运输方面起着重要作用。Byröd等利用标记蛋白硬膜外腔应用1min后发现标记蛋白存在于神经内毛细血管中，微血管造影显示小静脉连接硬膜外静脉丛和神经内毛细血管，表明硬膜外腔和神经内毛细血管之间有条快速的血管运输路线。实验研究发现，SNR动脉有个所谓的分水岭，将上行和下行血流分开，当神经根受压时，近端区域的血流流速更大，急性压迫解除后，近端区域的血流迅速恢复，在远端区域需要更长的时间才能恢复，并可能保持异常状态。SNR静脉显示出与中枢神经系统相似的形态和排列，静脉壁相对较薄，数量往往较少，在神经根的内部形成螺旋结构。局部神经元活动的营养需求与神经内毛细血管网的密度和血流控制结构存在联系，毛细血管血流量显著影响疼痛综合征的严重程度、所涉及的皮节区对疼痛的敏感性阈值以及肌肉力量的强度。

从解剖结构来看，相较于外周神经，SNR自身缺乏神经束膜和神经外膜两组重要的血管网，表面仅仅覆盖一层鞘膜，且表面鞘膜非常薄，此外，SNR周围的结缔组织鞘分布少，有研究表明，周围神经所含胶原是SNR的3~7倍之多，说明了SNR较周围神经缺乏韧性。研究中测量阻断SNR小动脉血液流动所需的平均最小压力为127mmHg，毛细血管为40mmHg，小静脉为30mmHg，在50或200mmHg下压迫神经根10min或2h后立即开始再循环，最初的10min内出现充血，尤其是小静脉血管扩张，受压2hSNR出现神经内水肿。SNR及DRG存在鞘膜薄弱、毛细血管少、胶原含量少、血-神经屏障匮乏、血管通透性高等生理性弱点，使其在营养供应和产物代谢方面存在着明显的生物学弱点，加之DRG是SNR最粗大的部分，是脊髓背角疼痛信号的载体和重要的疼痛感受器。Kobayashi等利用扫描电子显微镜3D观察大鼠DRG的血管结构，DRG具有比神经根更高的血管密度，感觉神经元的外周区域有密集的毛细血管网络，网状结构紧密，直径为15~50μm。这些解剖特征也解释了为什么SNR不能很好地耐受压力，更容易在机械压迫、炎症刺激等病理因素的作用之下而发生以微动脉缺血、毛细血管血液逆流、微静脉瘀血等为特征的微循环障碍。

神经根炎症反应

突出NP组织不是一种惰性物质，而是一种生物学上非常活跃的物质，具有表达一系列炎症介质的能力，尤其以白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等细胞因子表达突出［19］。神经根炎症反应的关键成分是巨噬细胞M1型和M2型，M1型与促炎过程有关，M2型与抗炎过程有关。M1型产生促炎细胞因子和产物，如IL-1、白介素-1α（IL-1α）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、白介素-12（IL-12）、白介素-18（IL-18）、白介素-23（IL-23）、白介素-27（IL-27）、TNF-α和骨形态发生蛋白2（BMP-2）；M2型巨噬细胞分泌抗炎细胞因子，如白介素-1Ra（IL-1Ra）、白介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）。Djuric等发现高水平的TNF-α、肿瘤坏死因子受体1型（TNFR1）、IL-6、IL-8和干扰素-γ（IFN-γ）都与视觉模拟疼痛评分（visualanaloguescale,VAS）存在正相关性，高水平的肿瘤坏死因子受体2型（TNFR2）与VAS评分存在负相关性；而M2型相关细胞因子的结果显示相反：白介素-4（IL-4）和IL-10水平较高与VAS评分较低有关，与TGF-β之间没有关联。Ahn等在23例LDH样本中观察到，按百分比计算，最常见的促炎症细胞因子（PIC）是：IL-8（70%）、TNF-α（65%）、IL-1（39%）和IL-10（9%），在坐骨神经痛病史较短（3~8周）的情况下，IL-8更为常见，而突破后纵韧带LDH中，IL-1β更为常见。

有研究利用大鼠自体NP移植法模型发现即使突出的椎间盘未压迫神经根，但其周围炎性渗出仍造成LDH慢性疼痛的出现，揭示了突出NP诱导炎症引起的神经根刺激和放射神经痛的整个生化过程。Takahashi等对突出型、脱出型和游离型NP处神经根附近组织进行生化和免疫化学分析，得出IL-1β的水平分别为27.5、38.0和74.8fmol/mL，IL-6的水平分别为137.7、60.0和29.3pg/mL，TNFa的水平分别为58.6、71.8和9.1pg/mL；大部分炎性细胞、成纤维细胞或内皮细胞因子来源于脱出型和游离型LDH，软骨细胞来自突出型LDH，IL-1α增加伴随前列腺素E2（PGE2）的增强，但TNF-α增加伴随其减少，不同剂量的IL-1β、IL-6和TNF（0.001~1000ng）对炎症物质表达、神经活动和痛觉过敏的影响被证明是依赖炎性因子存在的时间和剂量。Özaktay等通过电生理技术对暴露的腰椎DRGs进行了研究，发现低剂量的IL-1β和TNF能够介导外周神经和DRG的敏感性变化，TNF能够诱导轴突和DRG较早、较高和持续时间更长的神经放电，内源性TNF和IL-1β的敏感性可能对神经性疼痛或疼痛状态的发展和维持至关重要。

Cuellar等通过急性非压迫性LDH模型发现NP能引起L5DRG内IL-6、TNF-α和IFN-γ的升高，所有这些因子都通过IFN-γ阻断而减弱；而单独使用生理盐水置于硬膜外腔内，IL-1β和IL-10均显著升高，但这些炎性因子表达却不能被IFN-γ阻断。IFN-γ可通过IFN-γ受体-GluR1复合物诱导神经元功能障碍，该因子被认为可以诱导抑制性神经回路的长期去极化，从而致敏化伤害性上升通路。Studer等用IL-6加IL-6可溶性受体（IL6+sR）激活人NP细胞，发现IL-6+sR可适度上调环氧化酶-2（COX-2）、IL-6和基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）基因表达以及PGE-2、TIMP-1和血管内皮生长因子（VEGF）的累积，同时降低基质蛋白mRNA和蛋白多糖合成，IL-6+sR可增加IL-1及TNF-α介导的椎间盘基质分解代谢因子的上调，IL-6的下调可防止TNF-α和IL-1产生进一步的不利影响。Obata等采用大鼠自体髓核移植模型，观察DRG和神经根中神经生长因子（NGF）及脑源性神经营养因子（BDNF）表达的变化，发现神经根和DRG中NCF免疫反应细胞数量显著增加，包括巨噬细胞和Schwann细胞，NGF增加可能会影响DRG中初级神经元中BDNF的产生，并在背角神经元调节中发挥重要作用。同时NP介导炎性细胞因子也参与血管生成的诱导，TNF-α可以促进VEGF的表达，VEGF的mRNA和蛋白质水平有所增加，VEGF可诱导血浆蛋白溶酶原激活物的表达，并将信号传递给内皮细胞，从而改变细胞外基质，促进细胞外蛋白水解，使血管通透性增加。

神经根微循环障碍

在炎性反应等病理情况下，微循环结构和功能的异常导致其不能与组织和器官代谢水平相适应，影响组织的物质交换和器官功能状态，称之为微循环障碍。因SNR缺少血-神经屏障，炎性因子刺激可导致SNR微血管收缩，增加血管阻力，毛细血管通透性显著增加及微静脉血流速度减慢甚至发生停滞，从而引起SNR的缺血性损害。局部神经元传输速度与毛细血管网的密度和血流控制结构具有明显相关性，SNR发生血供不足和代谢产物无法运输，神经微循环障碍，可影响炎性因子的释放和清除，调节炎性反应的持续时间及强度，病理因素和结果相互影响，恶性循环，进一步加重炎症反应，引起神经内间室综合征。神经血流减少和神经内水肿都能导致神经内液体压力（EFP）增加到正常值的5倍，神经周围没有淋巴引流，EFP增加引起神经内血管闭塞，轴突损伤、髓鞘分解和蛋白质渗出，最终导致瘢痕形成、神经纤维化和神经功能缺陷。LDH尸体研究发现，神经根局部静脉充血和血栓形成，基底膜增厚和内皮细胞纤维化，这些都与严重的神经纤维化和萎缩有关，并存在炎症的组织学证据。

Olmarker等在猪动物实验中证明NP具有显著的趋化特性，NP悬浮液可快速诱导血管内大分子渗漏，诱导血管内血栓形成。Kobayashi等研究发现，静脉充血比动脉缺血更容易增加DRG的通透性变化，静脉充血可能是DRG诱导神经根循环障碍的先决条件和关键因素，是诱发神经源性间歇性跛行的重要因素。临床手术中常发现神经根血管充血、血管扩张，可能是椎管内炎性反应导致，但目前的技术很难区分神经周围血管病变与炎症之间的先后关系，即使是增强的MRI成像技术也无法区分血管增生和炎症组织。Kayama等在犬模型中证明，在完全没有机械压迫的情况下单独置入NP材料会导致坐骨神经痛的症状，炎性因子影响神经根周围及内部环境的改变，造成小静脉淤血，引起毛细血管逆行淤积，发生组织缺血、缺氧、炎性反应，毛细血管通透性升高使得液体和大分子物质进入神经组织，进而发生离子失衡、轴浆分离、液压升高，而由于坚韧的神经鞘膜包裹，液压升高反过来又加重神经内血管受压，继而发生逆行反馈，导致DRG内的感觉神经元敏感，亦出现大量细胞凋亡。

DRG不仅是机体周围神经与脊髓中枢相连的纽带部位，而且是P物质（SP）、血管活性肠肽（VIP）、降钙素基因相关肽（CGRP）和神经肽Y（NPY）等多种神经肽类合成和转运的部位。Kobayashi等利用电镜观察大鼠神经根血管的微血管腐蚀铸型，发现神经根内微血管周围含有血管活性神经肽，包括SP、CGRP、VIP和生长抑素（SOM），血管中含有胺能和NPY的纤维可能起到血管收缩的作用，胆碱能、SP、CGRP、VIP、含脑一氧化氮合酶（b-NOS）的纤维和含内皮一氧化氮合酶（e-NOS）的内皮细胞可能起到血管舒张剂的作用。突出的NP组织压迫刺激DRG可发生无菌性炎症反应，从而造成损伤区血管通透性增加和组织水肿形成，导致SP、CGRP等物质的释放，进一步增加DRG对伤害性刺激的敏感性。Miyoshi等观察神经内VEGF、激活转录因子3（ATF3）、生长相关蛋白43（GAP43）、因子Ⅷ和缺氧诱导因子1（HIF1）的炎性反应性，发现ATF3-IR细胞在3~14d增加，HIF1-IR细胞在14d增加，VEGF和GAP43的表达水平在14d和28d时显著升高，血管数量在术后28d增加，VEGF的再生和血管化可能与疼痛相关行为有关。

小结

LDH导致神经根性疼痛难以通过简单的机械压迫机制完全解释，组织化学和分子生物学研究显示，NP具有介导炎症反应的能力，炎性化学刺激与坐骨神经痛存在明确的相关性。因SNR解剖结构存在生理性弱点，炎性介质可引起神经及周围微血管中的液体和蛋白质外渗，导致神经内血管通透性改变，神经内水肿和微循环障碍并存，形成神经内“间室综合征”，表现为神经内EFP增加，神经内血流减少，神经元细胞之间距离增加，影响神经传导速度及功能。然而，当前的动物实验及临床观察对SNR血液供应的非机械性损伤致痛机制认识存在局限性，忽视了炎症及微循环障碍所致神经损伤的病理环节，深入研究SNR炎症及微循环障碍的机制为LDH的治疗开辟新的方向。但目前两者内在联系、因果关系及复杂病理机制尚未明确，仍需进一步研究来阐明其本质，为临床药物研发提供理论基础和有力支撑。

来源：中国矫形外科杂志2026年1月第34卷第2期

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