中心图

非梗阻性HCM的表型谱广泛（见图1），包括心尖肥厚型（肥厚主要累及左心室心尖部）、心室中部梗阻型（室间隔中部肥厚导致左心室中段血流受损，可伴发心尖室壁瘤）以及限制性表型（左心室射血分数[LVEF]正常或降低）。另有部分患者早期呈梗阻表型，但经外科手术或酒精室间隔消融术解除LVOT梗阻后，进展为收缩功能进行性减退的非梗阻表型。

图1非梗阻性HCM亚型的解剖学和影像特征

梗阻性与非梗阻性HCM的流行病学对比数据尚不充分，根据观察性队列、登记库及荟萃分析数据推断，约30%-70%的HCM患者为非梗阻性表型。二者发生频率的评估受样本人群、筛查方法及诊断标准差异的影响。

普通人群HCM最高患病率数据源自健康个体的超声心动图或心脏磁共振（CMR）成像研究，提示约1/500人群罹患HCM。而基于电子健康记录的研究报道患病率显著更低（约2.3/万）。

因HCM多为由肌节致病性变异引发的遗传性疾病，基因筛查为评估患病率提供替代方案，但同样受方法学偏倚影响。仅凭基因型推断患病率需谨慎。

非梗阻性HCM病理生理机制复杂多变且病因谱广泛，临床谱系可从无症状（相关并发症风险极低）延伸至恶性病程（伴心源性猝死、进行性心衰或卒中）。尽管确切机制尚未明确，上述改变可能与能量代谢异常及心肌舒张功能改变有关。

非梗阻性HCM患者进展至心力衰竭的比例因研究而异，近期文献报道8%-30%患者会进展至NYHA心功能III-IV级。舒张功能障碍是非梗阻性HCM患者心衰症状的主要机制（图2）。部分患者可发展为终末期HCM，多数需移植治疗，年死亡率约2%-7%。基因型、终末期HCM家族史、心肌瘢痕负荷及房颤存在与该风险相关。

图2非梗阻性HCM患者急性心衰模式示例

注：（A）心电图示快速房性心律失常。（B）心电图示缓慢性室性心动过速。（C）二尖瓣腱索破裂导致二尖瓣反流。（D）心尖型HCM患者心电图示完全性房室传导阻滞。

多数终末期患者会出现收缩功能障碍（LVEF<50%），少数可表现为射血分数保留（LVEF≥50%）及限制性生理状态。无论LVEF如何，限制性生理状态患者临床结局通常极差：5年死亡率约40%-50%。此外，非梗阻性HCM患者也存在心脏代谢合并症。综合文献报道，非梗阻性HCM合并症发生率：高血压31%-44%，血脂异常40%-47%，糖尿病6%-12%。

在病因可识别的多数病例中，HCM（含梗阻/非梗阻型）属孟德尔常染色体遗传性状，通常由8种肌节基因之一变异所致。其中β-肌球蛋白重链（MYH7）与肌球蛋白结合蛋白C3（MYBPC3）最为常见，约占基因阳性病例的40%-60%。

近期对HCM及相关综合征的基因分类系统重评估报道29个具明确/强/中等致病证据的基因，含9个肌节基因：MYBPC3、MYH7、TPM1、TNNI3、ACTC1、MYL2、MYL3、TNNT2及TNNC1现列为明确证据基因。另纳入多个肌节相关功能基因（如FHOD3、KLHL24、TRIM63、CSRP3、ALPK3）。

非梗阻性HCM的遗传架构尚未明确。即使携带相同致病性变异的家族内，基因型-表型关系也存在差异。部分个体可能终身无症状，但大量研究表明：携带致病性变异的HCM患者（含梗阻/非梗阻型）预后更差。肌节致病性变异与特定形态学特征及非梗阻表型存在潜在关联。

全基因组关联研究（GWAS）证实，常见变异可能增加HCM发病风险。通过GWAS分析左室收缩力的因果关联，发现梗阻性与非梗阻性HCM存在显著共享的遗传基础。该研究在HCM常见变异位点中首次确定新致病基因超绒毛蛋白（SVIL），其携带者HCM风险增加10倍。多基因风险评分可解释HCM患者相当比例的表型变异性，为潜在药物干预机制提供见解。

梗阻性与非梗阻性HCM具有左室收缩力相关的相似遗传背景。然而致病性遗传变异的作用尚未完全阐明，不同变异可能不同程度影响蛋白质功能、稳定性、肌球蛋白头部基序互作及马达功能。收缩过度亢进作为HCM病理生理标志，被认为源于肌动蛋白-肌球蛋白交联桥的过度形成。因此，抑制心肌肌球蛋白重链ATP酶活性降低收缩亢进，已成为极具前景的治疗靶点；大量临床试验数据表明该途径可有效治疗HCM。

临床遗传学与基础科学研究进一步揭示HCM潜在发病机制：肌节蛋白变异通过改变钙依赖性肌丝张力生成影响收缩力，在HCM与扩张型心肌病（DCM）中呈现相反效应。大型GWAS数据显示HCM与DCM存在共享遗传位点，但其等位基因对左室表型作用相反。

肌节基因致病性变异影响HCM病程的机制被认为与心脏能量代谢异常相关。HCM患者的磷酸肌酸/ATP比值较健康个体显著降低，提示心肌能量缺乏可能参与发病。

ESC、AHA/ACC及JCS/JHFS指南均推荐：诊断需结合完整病史采集、体格检查、12导联心电图及经胸超声心动图。同样推荐应用心脏磁共振（CMR），尤其在超声结果不明确时；CMR可分析组织特性（水肿与心肌纤维化）、显示超声难以评估区域（如左室心尖部），并协助鉴别HCM与拟表型疾病（如淀粉样变性或贮积症）。HCM拟表型（表1）可能造成诊断困难且影响治疗决策。若存在综合征表型相关危险信号，需疑诊并通过靶向基因检测排除。EHRA/HRS/APHRS/LAHRS建议检测具明确/强致病性证据的基因。确诊HCM后，指南建议适时进行家系分析与家族筛查。

表1 HCM拟表型

HCM患者（梗阻/非梗阻型）普遍推荐进行轻中度运动。经临床专家全面评估后，部分患者亦可进行剧烈运动。目前非梗阻性HCM运动研究较少，近期一项研究追踪了心脏性猝死低危的非梗阻性HCM运动员，发现平均4.5年内维持同等强度运动或竞技体育未恶化病情，提示低危非梗阻患者高强度运动预后可能良好。总体而言，HCM患者运动风险获益比需进一步研究，个体化评估决策至关重要。

AHA/ACC指南建议，接受最大剂量药物治疗仍伴严重呼吸困难或心绞痛的非梗阻性HCM伴广泛心尖肥厚患者，可考虑外科心肌切除术。

对指南指导治疗无效的晚期心衰非梗阻性HCM患者，ESC及AHA/ACC指南推荐考虑心脏移植。尽管移植通常适用于LVEF<50%的心衰患者，但药物治疗无效的严重心衰症状患者（即使LVEF保留）仍可能成为移植候选者。需注意，HCM患者心脏移植后生存率与其他病因患者相当或更优，报道的1年、5年及10年总体生存率分别为85%、75%与61%。

现行AHA/ACC指南建议：接受植入式心律转复除颤器（ICD）的非梗阻性HCM患者，若同时存在三要素（NYHA心功能II级至能行走的IV级、左束支传导阻滞、LVEF＜50%）可考虑心脏再同步化治疗（CRT）。

当前推荐方案基于有限证据，主要针对房颤、左室充盈压升高、心绞痛及呼吸困难等症状。ESC及AHA/ACC指南推荐β受体阻滞剂与非二氢吡啶类钙通道阻滞剂用于劳力性心绞痛或呼吸困难患者；若劳力性呼吸困难持续存在，AHA/ACC指南建议考虑利尿剂。但上述治疗常疗效欠佳（尤其对有症状者），且副作用可能难以耐受。

ESC指南指出雷诺嗪可考虑用于心绞痛样胸痛。AHA/ACC指南提示缬沙坦或有益于携带致病性变异伴轻度症状的年轻患者，可能延缓心脏重构。JCS/JHFS指南建议，NYHA心功能I级非梗阻性HCM可考虑β受体阻滞剂与钙通道阻滞剂，II-IV级患者则明确推荐使用；对伴充血症状的II-IV级患者，同时推荐联用低剂量利尿剂。

（1）心肌肌球蛋白抑制剂

II期、多中心、随机双盲、安慰剂对照、剂量探索研究MAVERICK-HCM（n=59）评估了玛伐凯泰在症状性非梗阻性HCM成人患者中的安全性与耐受性。结果显示，玛伐凯泰在多数患者中耐受性良好，严重不良事件发生率较低（10% vs 21%），76%治疗期不良事件为轻度。5例接受玛伐凯泰治疗者出现LVEF可逆性下降至≤45%而中止治疗；此结果符合预期，因为该研究属剂量探索性质且未设剂量下调方案。玛伐凯泰治疗显著降低血清N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平且呈剂量依赖性：总体玛伐凯泰组几何均数下降53%，安慰剂组仅降1%（P=0.0005）；心肌肌钙蛋白I（cTnI）几何均数在玛伐凯泰组下降34%，安慰剂组降幅为4%（P=0.009）。

心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten的II期多中心开放标签研究REDWOOD-HCM近期公布了41例症状性非梗阻性HCM患者数据。研究结果显示，在10周治疗期内，Aficamten耐受性良好，严重不良事件发生率低（9.8%）。3例患者（8%）出现LVEF<50%，经2周洗脱期后完全恢复；1例心脏骤停死亡判定与基础疾病相关。疗效方面，22例患者（55%）NYHA心功能分级至少改善1级，11例（29%）达到无症状状态；22例（55%）堪萨斯城心肌病问卷临床总分（KCCQ-CSS）提升≥5分。治疗同时显著降低NT-proBNP（56%，P<0.0001）及cTnI（22%，P<0.005）。

（2）pFOX抑制剂

Ninerafaxstat是一种心肌线粒体调节剂/pFOX抑制剂，通过抑制线粒体长链脂肪酸β-氧化途径，部分阻断脂肪酸氧化，从而降低ATP生成耗氧量并提升心肌效率。

II期多中心随机双盲安慰剂对照IMPROVE-HCM研究（n=67）评估了该药在症状性非梗阻性HCM患者中的安全性与耐受性。结果显示，Ninerafaxstat耐受性良好，严重不良事件发生率分别为11.8%（药物组）与6.1%（安慰剂组）。治疗12周后，Ninerafaxstat组较安慰剂组通气效率显著改善，但两组间峰值摄氧量（pVo₂）无显著差异。事后分析发现，基线KCCQ-CSS≤80分的亚组中，Ninerafaxstat组较安慰剂组显著改善。其IIb期FORTITUDE-HCM试验正在进行中。

（3）SGLT2抑制剂

一项前瞻性开放标签、设盲终点试验（n=48）评估了SGLT2抑制剂在2型糖尿病合并LVEF保留的症状性非梗阻性HCM患者中的疗效。

结果显示，6个月后，SGLT2抑制剂组主要复合终点达标率显著高于安慰剂组（70.8% vs 4.2%，P<0.001）。同时，超声舒张功能指标、6分钟步行距离（P<0.001）、血清NT-proBNP（P<0.001）均得到改善。SGLT2抑制剂耐受性良好，仅报告1例严重不良事件（1例患者治疗5周后出现尿路感染，未导致停药）。

针对SGLT1/2双重抑制剂Sotagliflozin的全球III期临床研究SONATA-HCM正在进行中，该试验以26周内KCCQ-CSS变化为主要终点，评估其在非梗阻性HCM成人患者中的疗效。另有两项IV期临床研究同步开展：一项是在中国开展的评估恩格列净治疗非梗阻性HCM合并HFpEF成人患者研究，主要终点为12个月心肺运动试验中最大摄氧量（Vo₂max）变化；另一项是在韩国开展的ENDEAVOR-HCM研究评估enavogliflozin在非梗阻性HCM成人患者中的应用，主要终点为左室舒张功能变化。

（4）其他试验性疗法

TN-201是一种在研的腺相关病毒9型基因治疗药物。其Ⅰb/Ⅱ期剂量递增研究（MyPEAK-1）主要针对携带MYBPC3基因致病变异的梗阻性或非梗阻性HCM成人患者。该研究首批队列患者（n=3）的早期数据显示，TN-201 DNA可实现线显著心肌转导，并伴随MYBPC3蛋白表达增加，临床指标较基线稳定或改善，且总体耐受性良好。

创新疗法选择性心肌肌节调节剂EDG-7500正于梗阻性/非梗阻性HCM成人患者中开展开放标签II期试验（CIRRUS-HCM）。

针对TNNI3基因致病性变异HCM患者的基因治疗候选药物LX2022，目前处于临床前开发阶段。

尽管近年来非梗阻性HCM研究日益广泛，但仍然存在诸多未满足需求。开发靶向核心病理生理机制、改善患者症状负担及临床结局的有效疗法是当务之急。

信源：Desai, M, Maurizi, N, Biagini, E. et al. Pathophysiology and Therapeutic Needs in Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol HF. 2025 Nov, 13 (11) .https://doi.org/10.1016/j.jchf.2025.102658