解析重度哮喘异质性，开启靶向上游的全新格局_

解析重度哮喘异质性，开启靶向上游的全新格局

2026-02-25

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引言

哮喘是一种异质性疾病，具有不同的临床表型和内型。全球共计约2.6亿哮喘患者，重度哮喘占所有哮喘患者3%~10%^1,2。重度哮喘具有明显的异质性和复杂性，患者常面临频繁急性发作，肺功能不可逆损害等风险，是哮喘致死、致残的主要原因³。研究显示重度哮喘患者在其一生中因哮喘而导致急诊就诊率、住院率和入住重症监护室病房率均增加。重度哮喘相关医疗成本约占哮喘患者医疗总成本的60%以上，重度哮喘急性发作风险较轻中度哮喘高5倍⁴。

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一、重度哮喘的诱发因素具有多样性

诱发重度哮喘原因不是单一的，重度哮喘发病或病情加重常因内、外源诱因导致，且不同个体间具有一定的差异性。

外源性诱因中常见的是过敏原暴露，过敏原主要包括尘螨、霉菌、花粉、宠物皮屑等。对于过敏性临床表型的重度哮喘患者，过敏原持续暴露可激活机体免疫反应，诱发气道炎症加重，导致症状急性发作。此外，环境刺激因素如冷空气、烟雾、化学气体、颗粒物污染等，可直接刺激气道黏膜，破坏气道屏障功能，诱发气道痉挛和炎症反应，尤其对非过敏性表型的重度哮喘患者影响更为显著。

内源性诱因主要包括感染、合并症、心理因素、药物等。呼吸道感染是重度哮喘急性发作的首要诱因，感染病原体激活炎症细胞、释放炎症介质，加剧气道炎症和高反应性。合并症因素也不可忽视，重度哮喘患者常合并过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻息肉、肥胖等疾病，合并症与哮喘之间相互影响，形成恶性循环，常导致症状难以控制。

二、重度哮喘表现为多个炎症类型

按炎症异质性分型，重度哮喘可分为2型、非2型及混合型哮喘。在发病诱因不同时，相关的炎症细胞分布和炎症因子种类也十分不同，有近50%的哮喘患者同时存在2型和非2型混合炎症表型⁵。当前用以识别重度哮喘的生物标志物主要有血清总免疫球蛋白E（IgE）、嗜酸性粒细胞（EOS）和呼出气一氧化氮（FeNO）。C-BIOPRED研究显示，我国多数重度哮喘患者同时存在≥2条生物标志物同时升高，55.9%的患者血EOS（bEOS）≥150cells/µL合并FeNO≥20ppb，38.7%的患者bEOS≥300cells/µL合并FeNO≥20ppb⁶。国际严重哮喘登记处数据（ISAR）显示：在bEOS升高的患者中，有72%同时存在FeNO升高，62%同时存在IgE升高，总体来说，约60%的重度哮喘患者有≥2种生物标志物升高⁷。ISAR数据显示，约40-50%的接受生物制剂治疗的患者未达到疗效标准⁸。因此目前临床上，仅针对单一下游靶点靶向治疗的生物制剂往往难以实现重度哮喘患者治疗目标。

三、靶向上皮预警素，源头阻断

重度哮喘患者常由于过敏原、感染等外部诱因损伤气道上皮，从而产生胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素-25（IL-25）和IL-33等预警素。TSLP可与表达在肥大细胞、嗜酸性粒细胞、2型固有淋巴细胞(ILC2)、树突状细胞、气道平滑肌细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞上的TSLP受体结合，诱导初始T细胞向Th2细胞分化，进一步释放 IL-4、IL-5、IL-13等炎症因子。此外，TSLP还可激活ILC2s，进一步释放IL-5、IL-13等炎症因子，介导嗜酸性粒细胞炎症，从而推动2型炎症进程。同时，TSLP还参与了非2型炎症反应，可通过调节树突状细胞的功能，促进Th17细胞的分化，参与中性粒细胞炎症和组织重塑^9,10。IL-33可激活ILC2、肥大细胞、Th2细胞等多种免疫细胞，诱导其产生IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子，增强嗜酸性粒细胞浸润、杯状细胞增生及黏液分泌，从而强化黏膜炎症反应¹¹。IL-25则能够激活T2先天淋巴细胞产生IL-5和IL-13，促进2型炎症；IL-25还与哮喘相关的血管生成有关¹²。（图1）

图1 气道重塑的发生机制示意图

总结与展望

重度哮喘气道炎症异质性较轻中度哮喘更为严重与复杂，疾病涉及多条炎症通路的激活，从而导致多条炎症指标升高、临床控制难度大。单一下游靶点干预难以覆盖复杂的炎症网络，需从诱因控制、药物治疗等多维度入手，结合患者炎症表型、合并症等特点制定治疗方案。从上游源头干预及控制，从而提高患者的症状控制水平，改善其生活质量，降低疾病负担。

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参考文献：

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[6]. Zhang Q, et al. Clin Transl Med. 2022 Feb;12(2): e710

[7]. Denton E, et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:2680–2688.e7

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