在血液系统罕见病领域，系统性轻链（AL）型淀粉样变性因其发病隐匿、累及多器官且预后不佳，长期以来是临床诊疗和基础研究的双重难题。近期，复旦大学附属中山医院周京敏教授团队与上海交通大学Bio-X研究院张江高等研究院、中国科学院生物与化学交叉研究中心合作，在该领域取得重大突破，其研究成果通过前沿的冷冻电镜（cryo-EM）技术，从原子水平揭示了不同组织来源的淀粉样蛋白纤维结构特征，为理解疾病发病机制、开发靶向治疗药物提供了关键的分子基础。

AL型淀粉样变性是由浆细胞异常产生的免疫球蛋白轻链错误折叠后，形成不溶性的淀粉样纤维沉积在心脏、肾脏、肝脏等重要器官，导致器官功能进行性衰竭的严重疾病。其中，心脏受累是影响患者预后的最关键因素，患者常因心力衰竭快速进展而死亡。

临床数据显示，该病患者的血清游离轻链比值（κ/λ）常出现显著异常，如本次研究中的3例患者，血清λ轻链水平均大幅升高，最高达304 mg/L（正常范围8.3-27.0 mg/L），κ/λ比值最低仅0.035（正常范围0.310-1.560），同时伴随心肌损伤标志物（肌钙蛋白T）和心衰标志物（NT-proBNP）的显著升高，最高NT-proBNP水平达12755 pg/mL（正常范围0-300 pg/mL），提示严重的心肌受累。 

然而，长期以来，由于淀粉样纤维结构的高度异质性和取样难度，科学界对其原子水平的结构特征缺乏清晰认识，导致无法针对性设计治疗药物，临床治疗仍以化疗、自体干细胞移植为主，疗效有限且副作用明显。破解纤维结构谜题，成为突破治疗困境的核心关键。

周京敏教授团队创新性地采用活检样本直接分析策略，分别获取了3例患者的心脏和脂肪组织活检样本，通过冷冻电镜单颗粒分析技术，成功解析了不同组织来源淀粉样纤维的高分辨率三维结构，分辨率最高达到3.0Å，达到了原子级解析水平。 研究团队建立了一套完整的技术流程：从组织样本中提取纤维片段（最多达285,869个有效片段），经过二维分类、去除伪影、三维重构等一系列精准处理，最终获得了高质量的纤维结构模型。

值得关注的是，团队首次发现，在本次研究的病例中（如病例1），同一患者的心脏和脂肪组织来源的淀粉样纤维具有高度相似的结构特征，均以单原丝纤维为主（占比分别为73%和88%），这一发现证实了不同组织中沉积的纤维结构具有一致性，为开发全身性治疗药物提供了理论依据。 在模型构建过程中，团队巧妙结合质谱分析和种系序列信息，成功解决了质谱模糊区域的结构拟合问题。例如，在病例1的纤维结构中，通过冷冻电镜密度图指导，将59位残基修正为缬氨酸（V59）；在病例3中，将24位残基还原为胚系残基，最终构建的原子模型经验证，键长均方根偏差仅0.005-0.009 Å，充分保证了结构的准确性。

通过对3例患者纤维结构的系统分析，团队揭示了AL型淀粉样变性的三大核心分子特征： 

1. 纤维核心区域的保守与异质性并存

序列比对和结构分析显示，所有纤维均包含一个有序的核心区域，由多个β-折叠结构组成，这一保守结构是纤维形成的基础。但不同患者的纤维结构存在显著异质性，如病例2中检测到三种不同的纤维亚型（PM1、PM2、PM3），分辨率分别为3.0 Å、3.2 Å和4.4 Å，提示疾病的分子多样性，这也可能是临床疗效存在个体差异的重要原因。 

2. 聚集倾向性区域的精准定位 

通过Fold amyloid、Aggrescan等多种算法预测结合结构验证，团队确定了纤维核心中多个高聚集倾向性区域。例如，病例3的34-38位残基（V-Y-W-Y-Q）聚集得分高达4分，是驱动蛋白错误折叠和聚集的关键位点，这些区域成为潜在的药物靶向位点。

 3. 纤维的蛋白酶抗性与种子效应

生化实验证实，脂肪组织来源的纤维具有显著的蛋白酶K抗性，这解释了其在体内难以被清除的原因。更重要的是，患者来源的纤维可作为“种子”，显著加速重组胚系蛋白的聚集过程，且不同患者的种子聚集能力存在差异，这为理解疾病进展和传播提供了新的视角。

周京敏教授团队的这项研究不仅在基础研究领域具有里程碑意义，更为临床转化提供了明确方向： 首先，原子水平的纤维结构为靶向药物设计提供了精准蓝图。针对纤维核心的保守结构或高聚集倾向性区域，可以开发小分子抑制剂、抗体药物等，阻止纤维形成或促进其溶解；其次，不同患者的纤维结构异质性提示需要开展个体化治疗，通过检测患者纤维结构亚型，选择针对性药物；此外，纤维“种子效应”的发现为开发抗聚集疗法提供了新思路，可通过抑制种子介导的聚集“连锁反应”阻止疾病进展。

周京敏教授长期致力于心血管罕见病的临床与基础研究，此次成果是复旦大学附属中山医院多学科协作的典范——整合了临床诊疗、病理活检、冷冻电镜技术、质谱分析等多领域优势，充分体现了医院在罕见病研究中的综合实力。

AL型淀粉样变性的治疗困局，本质上是结构认知的缺失。周京敏教授团队通过冷冻电镜技术的创新性应用，首次揭开了淀粉样纤维的原子级面纱，为疾病机制研究打开了新的窗口。这项研究不仅彰显了复旦大学附属中山医院在医学基础研究领域的前沿地位，更有望推动AL型淀粉样变性从“经验治疗”向“精准靶向治疗”的革命性转变，为全球数百万患者带来新的希望。

未来，随着基于该结构的药物研发逐步推进，以及更多临床样本的结构解析，我们有望建立AL型淀粉样变性的“结构分型”体系，实现疾病的精准诊断、个体化治疗和预后评估，真正攻克这一难治性疾病。