过去三十年间，MASLD全球患病率增加了50%以上，估计目前达38.2%。MASLD 疾病谱广泛，从临床病程相对良性的脂肪变性到具有进展性的MASH，伴肝细胞损伤、炎症和纤维化，可进展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。纤维化分期是肝脏相关结局的独立预测因素。纤维化进展与失代偿风险和死亡率增加相关。研究显示，约20%的脂肪变性会动态进展为 MASH，其中20%可能进展为肝硬化，而肝硬化患者每年发生HCC的风险约1.5%-2%。

MASLD疾病进展的机制复杂，受多种宿主因素（如合并2型糖尿病、肥胖、性别、种族、表观遗传学、免疫反应、肠道菌群）以及环境因素（如饮食、饮酒、体力活动、社会经济状况）的相互作用影响。MASLD 患者的主要死亡原因依次为心血管疾病、肝外肿瘤和肝硬化相关并发症。因此，迫切需要能够预防严重肝脏相关并发症、改善代谢合并症和风险以及患者报告结局的治疗药物。

图1 MASH自然史

过去十年间，多项针对MASH的随机对照药物试验因未观察到组织学炎症和纤维化的临床显著改善而失败，反映了该病复杂的多因素病理生理学机制、试验设计的挑战以及药物作用机制的局限性。直至近年来，MASH新药的获批为其治疗带来突破性进展。

• 瑞美替罗（Resmetirom）：2024年3月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗伴中重度肝纤维化MASH，是首个在FDA获批的用于治疗MASH的药物，2025年8月获欧洲药品管理局（EMA）批准。Resmetirom是一种甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂，在MAESTRO-NASH 试验中显示：治疗12个月后，在F2或F3期纤维化的MASH患者中，resmetirom80 mg组和100 mg组分别有25.9%和29.9%患者实现MASH缓解，安慰剂组为9.7%；24.2%和25.9%患者纤维化改善至少一个阶段，安慰剂组为14.2%。此外，试验中纤维化逆转的患者报告了生活质量指标具有临床意义和统计学显著性的改善。

• 司美格鲁肽（Semaglutide）：基于ESSENCE研究第1部分的积极数据，该药于2025年8月获得FDA加速批准，用于治疗中重度肝纤维化的非肝硬化MASH。司美格鲁肽为一种GLP-1受体激动剂， ESSENCE研究显示，治疗72周，司美格鲁肽组62.9%的患者实现MASH缓解且肝纤维化无恶化，而安慰剂组为34.1%；司美格鲁肽组36.8%的患者实现肝纤维化改善且脂肪性肝炎未加重，而安慰剂组为22.4%。

除resmetirom和司美格鲁肽外，多种MASH候选药物在2b或3期临床试验中显示出潜力。候选药物大致可分为代谢作用类药物和肝脏特异性药物。肝脏特异性候选药物主要靶向与脂质介导的肝细胞损伤（即脂肪酸摄取、甘油三酯形成、新生脂肪生成、氧化应激、炎症和细胞死亡）以及纤维发生相关机制。代谢候选药物靶向广泛的全身能量代谢途径，包括肠促胰素信号传导、成纤维细胞生长因子21（FGF21）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）。

表1 MASH phase 2b/3在研药物汇总（截至2025年11月）

表2 MASH的联合治疗随机对照试验

• Lanifibranor：一种口服泛PPAR激动剂。在2b期NATIVE研究中，1200 mg和800 mg组分别有49%和39%的患者达到MASH缓解且纤维化无恶化（安慰剂组为22%），48%和34%患者纤维化改善至少一个阶段且MASH无恶化（安慰剂组为29%）。目前正在进行3期NATIV3研究。

• Saroglitazar：一种新型双重PPARα/γ激动剂，已在印度获批用于治疗非肝硬化MASH。

• PXL065：一种吡格列酮的氘稳定对映异构体，在2期DESTINY-1研究中，7.5 mg组在 40%MASH患者中实现纤维化改善至少一个阶段，而安慰剂组为17%。

• Tirzepatide：GIP/GLP-1双受体激动剂。2期SYNERGY NASH研究显示，5mg、10mg和15mg组分别有 44%、56%和62%患者实现MASH缓解且纤维化无恶化，安慰剂组为10%；55%、51%和51%患者实现纤维化至少改善一期且MASH无恶化，安慰剂组为30%。

• Survodutide：GLP-1/胰高血糖素（GCG）双受体激动剂。2期研究中显示，与安慰剂组（14%）相比，survodutide 2.4 mg组（47%）、4.8 mg组（62%）和6.0 mg组（43%）的患者实现MASH缓解且纤维化无显著恶化。

• Pemvidutide：GLP-1/GCG双受体激动剂。2b期IMPACT研究中，治疗24周时，1.2 mg和1.8mg组分别有58%和52%的患者实现MASH缓解且纤维化无恶化，安慰剂组为20%。

• Retatrutide：GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂。2a期研究显示，与基线相比，MASLD患者治疗48周时肝脂肪含量降低超 80%，体重降低超25%，而安慰剂组体重增加0.3%。

• Efruxifermin：一种长效FGF21-Fc融合蛋白。HARMONY研究中，50mg与28mg组分别有41%与39%患者实现纤维化改善且MASH无恶化，而安慰剂组为20%。

• Pegozafermin：一种糖基化聚乙二醇重组FGF21类似物。ENLIVEN 研究显示，15mg、30mg、44mg剂量组分别有22%、26%、27%患者实现纤维化统计学显著改善且MASH无恶化，安慰剂组为7%；实现MASH缓解比例分别为37%、23%、26%，安慰剂组为2%。

• efimosfermin alfa：Fc融合蛋白。研究显示，在活检证实的F2或F3期肝纤维化MASH患者中，治疗24周时45.2%患者实现纤维化改善且MASH无恶化，安慰剂组为20.6%；67.7%患者实现MASH缓解且纤维化无显著恶化，安慰剂组为 29.4%。

• VK2809：THR-β激动剂，在2b期VOYAGE研究中，治疗52周时实现MASH缓解（69%，安慰剂组为29%），以及纤维化改善且MASH无显著恶化（51%，安慰剂组为34%）。

• Denifanstat：脂肪酸合酶（FASN）抑制剂，FASCINATE-2研究中，38%患者达到NAS评分改善至少2 分且纤维化未恶化（安慰剂16%），MASH缓解率26%（安慰剂11%）。

• ION224：一种二脂酰甘油酰基转移酶2 (DGAT2）反义寡核苷酸抑制剂，2期研究显示，120 mg组显示出统计学显著的纤维化改善（32.4% vs 安慰剂 12.5%）。

• 基因疗法：全基因组关联研究已发现 MASLD 与多种基因变异密切相关，如PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7和HSD17B13。其中，PNPLA3和HSD17B13目前正作为MASH肝纤维化的潜在治疗靶点在2b期研究中探索。

尽管MASH治疗已取得突破性进展，新药研发呈现良好前景，但生活方式干预作为MASH治疗的基石，其重要性仍不容忽视。未来需重点探索联合治疗策略，验证药物长期安全性与临床结局的影响，同时整合新疗法、生活方式干预与精准无创筛查的全流程诊疗路径，推动 MASH 治疗向精准化、个体化迈进，以提升患者获益。

参考文献

Li W, Alazawi W, Loomba R. Current and emerging therapeutic landscape for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026 Feb;11(2):150-162.

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