作者：王怡,方旭红等，上海交通大学附属新华医院妇产科

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性最常见的代谢和生殖系统疾病之一,根据鹿特丹诊断标准,全球患病率预计为6%～10%[1] 。PCOS主要表现为稀发排卵或无排卵、高雄激素的临床表现或生化高雄、卵巢多囊样改变,大多数患者存在代谢功能障碍,如肥胖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗、脂代谢异常[2] 、2型糖尿病和心血管疾病的风险升高等[3] 。

高雄激素和高胰岛素血症是PCOS最常见的两个特征。尽管PCOS发病率高,但其复杂的发病机制仍未完全明确,因此阻碍了PCOS的治疗进展。目前PCOS的治疗以对症治疗为主,在降低长期风险方面的效果有限[4] 。对该病的潜在病因以及病理生理学的深入理解,可能有助于明确PCOS未来的研究方向,指导并优化治疗策略,改善患者结局。

PCOS的病因复杂,可能是由遗传、表观遗传和母胎环境因素共同参与[5] 。PCOS是一种复杂的多基因遗传疾病,其发病与多种遗传因素相关,涉及多个生物学通路,包括性激素代谢、胰岛素信号通路和炎症反应等,DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等表观遗传机制也可能在PCOS的发生发展中发挥重要作用[5] 。下丘脑-垂体-性腺(hуPotha1ami…Pituitarу-gonada1,HPG)轴失衡被认为是PCOS重要的病理生理机制。PCOS患者促性腺激素释放激素(Gn RH)神经元过度活跃,Gn RH脉冲频率升高,黄体生成素(LH)水平升高导致卵巢卵泡膜细胞雄激素生成过多,而卵泡刺激素(FSH)相对缺乏导致卵泡发育障碍、卵巢多囊样改变和稀发排卵[1] 。神经内分泌失调特别是Gn RH的脉冲频率异常在PCOS发病机制中起关键作用,下丘脑kiss Pe Ptin(KP)、神经激肽B(Neurokinin B,NKB)和强啡肽A(dуnor Phin)神经元是Gn RH神经元脉冲频率和幅度的关键上游调控因.[6] 。

本文对神经内分泌功能紊乱参与PCOS关键病理生理过程的研究以及PCOS相关药物治疗的研究进行综述,并对神经内分泌功能障碍对PCOS诊断和治疗的潜在影响进行讨论。

一、Gn RH神经元在PCOS病理生理学中的作用

下丘脑漏斗核神经元脉冲释放Gn RH,调控腺垂体促性腺激素细胞分泌促性腺激素LH和FSH。较高的Gn RH脉冲频率有利于LH的分泌,较低的频率则有利于FSH的分泌。促性腺激素作用于性腺,调节性激素的分泌和生殖功能。Gn RH神经元及其网络负责整合多样的内环境稳态和外部信号保证个体生育能力维持在恰当水平,是生殖轴中枢调控的最终输出通路。PCOS患者Gn RH脉冲频率和幅度升高,导致LH升高而FSH相对缺乏,呈现出LH/FSH比值升高[7] 。LH会促进卵巢卵泡膜细胞合成雄激素,导致高雄激素血症和卵泡发育停滞;高LH脉冲频率会抑制雌激素和FSH合成,从而影响卵泡生长和排卵;LH还会促进卵巢分泌胰岛素样生长因.-1(IGF-1),增强卵泡膜细胞中LH结合和雄激素合成,最终形成多囊卵巢形态[1,7]。

PCOS患者胰岛素抵抗状态下,胰岛β细胞代偿会升高胰岛素水平,高胰岛素血症可增强Gn RH神经元电活动或提高垂体对Gn RH的敏感性,导致特征性的PCOS脉冲性LH分泌增加。这一病理机制在临床研究中得到佐证———使用胰岛素增敏剂二甲双胍可显著降低PCOS患者外周血LH水平,动物实验也进一步揭示,二甲双胍的中枢作用机制涉及激活Gn RH神经元内AMP活化蛋白激酶(AMPK)信号通路,从而直接抑制其电活动[8] 。PCOS的另一显著特征在于下丘脑对性激素负反馈的敏感性降低。Gn RH的脉冲导致高雄激素血症,进而减弱类固醇激素(雌二醇和孕酮)对下丘脑的负反馈,持续增加Gn RH的脉冲频率。产前高雄激素暴露(Prenata1androgenization,PNA)和产前抗苗勒管激素(Prenata1anti-Mu11erianhormone,PAMH)暴露的高LH型PCOS小鼠模型的研究[9] 发现,随着LH波的频率和幅度升高,上游通路释放的Gn RH脉冲发生类似波形变化;另外,PNA小鼠模型的Gn RH神经元放电活性增加,表明Gn RH神经元过度激活。

Gn RH神经元主要分散分布于嗅区、隔区和下丘脑区域,其轴突延伸至下丘脑正中隆起,将Gn RH肽释放至垂体门脉系统。分散的Gn RH神经元同步化脉冲机制,目前存在两种假说[10] :其一假说认为Gn RH神经元通过直接或间接的连接,电/化学耦合诱发Gn RH同步化脉冲;另一假说认为Gn RH神经元上游可能存在一个调节Gn RH神经元和整合外周代谢和性激素信号的神经元群,即外源性Gn RH脉冲发生器。研究发现下丘脑漏斗核(弓状核)中共表达kiss Pe Ptin、NKB和强啡肽的神经元群(KNDу神经元)相互连接和同步活动[11] ,对Gn RH神经元活动至关重要。脉冲式Gn RH分泌是由KNDу神经元中偶发性kiss Pe Ptin释放引起,Gn RH神经元的细胞体分散在整个视前区和下丘脑,树突在靠近KNDу轴突的位置汇聚,可通过kiss Pe Ptin的偶发性释放进行局部调控,同步释放Gn RH[12] 。

二、KNDу神经元介导Gn RH脉冲发生器

kiss Pe Ptin、NKB和强啡肽通过自分泌/旁分泌作用,控制kiss Pe Ptin脉冲释放,进而影响Gn RH神经元的脉冲式分泌。NKB直接作用于KNDу神经元上的神经激肽3受体(NK3R),刺激相互连接的KNDу神经元网络同步放电,促进kiss Pe Ptin分泌,与下丘脑Gn RH神经元上的kiss Pe Ptin受体(GPR54/KISS1R)结合,激活Gn RH神经元,启动Gn RH脉冲;强啡肽可激活KNDу神经元κ阿片受体,抑制KNDу神经元放电,减少kiss Pe Ptin分泌,作为终止脉冲的信号,负向调控Gn RH脉冲[13] 。

1.kiss Pe Ptin及其受体[6] :kiss Pe Ptin是由K]SS1编码的下丘脑神经肽,与其受体结合,激活下丘脑Gn RH神经元,同时诱导LH和FSH的释放。K]SS1编码145个氨基酸的多肽,被剪切后产生多种生物活性肽,包括KP54、KP14、KP13和KP10,其中KP54和KP10研究最广泛。KISS1R由19号染色体上的K]SS1R基因编码,具有7个跨膜结构域,属于G蛋白偶联受体家族。KISS1R在基础状态下偶联激活磷脂酶C(PLC),触发下游信号,募集次级细胞内信使肌醇三磷酸(IP3)和二酰甘油(DAG),进而介导细胞内钙离.释放。Kiss Pe Ptin结合其受体KISS1R后,β-抑制蛋白(β-arrestin)和GPCR激酶(GRK2)被募集,导致KISS1R脱敏和内化;脱敏后的KISS1R通过β-抑制蛋白依赖性信号传导,内化并形成囊泡;内化的KISS1R最终与β-arrestin分离,大多数重新敏感并循环到细胞表面,延长的信号传导依赖于钙离.流入和动态受体池,而较少的KISS1R则被降解[6] 。K]SS1mRNA主要表达于下丘脑的特定核团区域,包括弓状核和视前区;Kàss1/K]SS1 m RNA还在中枢神经系统多个脑区(包括垂体、基底节、杏仁核、黑质和海马)、胎盘、胰腺和骨骼中表达;K]SS1R m RNA的表达分布与K]SS1 m RNA高度重叠,主要集中在下丘脑的特定核团区域,包括弓状核(ARC)和视前区(POA),这种空间表达的一致性提示K]SS1-K]SS1R信号通路在调控促性腺激素释放激素(Gn RH)神经元活动中的重要作用[14] 。

PCOS小鼠的ARC脑区kiss Pe Ptin神经元胞体缩小和突触输入密度降低,可能是神经元活性减弱,这种改变会导致Gn RH脉冲频率增加,从而加剧PCOS的内分泌紊乱[12] 。急性靶向抑制PCOS小鼠的kiss Pe Ptin神经元活性,可显著抑制亢进的LH脉冲分泌;而慢性选择性抑制kiss Pe Ptin神经元可使异常升高的LH和睾酮恢复正常生理范围[15] 。

小鼠模型研究中,特异性敲除Gn RH神经元中Kàss1r会导致不孕,而在Gn RH神经元中选择性表达Kiss1r可恢复青春期、卵巢周期和生育能力;同样,Kàss1敲除小鼠模型也表现出青春期发育缺失、性腺功能减退和不育等表型,但其表型严重程度比Kàss1r敲除模型轻微[6] 。

性激素受体[雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和雄激素受体(AR)]表达于kiss Pe Ptin神经元,弓状核(ARC)的kiss Pe Ptin神经元介导雌二醇的负反馈,调节Gn RH脉冲,第三脑室前侧脑室周围区域(RP3V)kiss Pe Ptin神经元则在卵泡后期介导雌激素的正反馈,触发LH激增,雌二醇刺激RP3V脑区Kàss1表达,但抑制ARC脑区Kàss1表达[16] 。临床研究中发现LH对KP10的反应与治疗前的雌二醇水平相关[17] ,提示雌二醇可能调节kiss Pe Ptin对Gn RH神经元的敏感性。之后的动物模型研究中发现ERα通过结合Kàss1基因启动.区域,直接调控Kàss1的表达,在雌性小鼠ARC脑区,介导雌激素对Kàss1的负反馈调控[18] ,进一步揭示了ERα在kiss Pe Ptin神经元中的直接作用,进一步阐释了雌激素通过ERα调控Gn RH脉冲的分.机制。

一项Meta分析研究发现,PCOS女性的血清kiss Pe Ptin升高,尤其是瘦长型PCOS女性的kiss Pe Ptin水平显著升高,表明kiss Pe Ptin可能在不同表型的PCOS中具有不同的调控机制[19] 。此外,研究还发现血清kiss Pe Ptin与AMH、睾酮和脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)、促炎细胞因.和血管内皮生长因.水平呈正相关,但与LH水平无显著相关性[19] 。在沙特人群的遗传学研究中,K]SS1基因多态性与PCOS风险显著相关:rs4889CG多态性位点携带者的PCOS患者体质量指数(BMI)更高,且LH水平更低[20] 。rs4889在kiss Pe Ptin蛋白第81位引入了脯氨酸(Pro)取代精氨酸(Arg),可能改变了蛋白结构和功能,削弱了对Gn RH神经元的激活作用,导致LH分泌减少。

2.神经激肽B及其受体:神经激肽属于速激肽家族,包括神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB),分别由TAC1和TAC3基因编码。它们通过Gч偶联受体(NK1R、NK2R和NK3R)起作用,这些受体分别由TACR1、TACR2和TACR3编码。NKB优先与NK3R结合,刺激KNDу神经元的兴奋性,调控Gn RH神经元的脉冲频率和幅度[6] 。既往研究已揭示NKB和NK3R激动剂通过诱导kiss Pe Ptin释放,刺激Gn RH神经元和下丘脑LH释放;Senktide作为最常见的NK3R激动剂,被应用于青春期前的啮齿动物模型来刺激LH释放,且LH反应幅度随青春期后年龄增长而增加[14] 。

此外,携带K]SS1-K]SS1R信号通路相关基因变异的患者,与TAC3和TACR3基因变异患者之间存在临床表型差异,TAC3缺失的女性仍然可以怀孕并成功分娩[7] 。与Kàss1 KO(Kàss1或Kàss1r基因敲除)小鼠不同,Nk KO(Tac2或Tac3r基因敲除)小鼠仍然能够产生LH脉冲并受孕[21] , 表明NKB信号通路对Gn RH脉冲的调控作用相对较弱,存在代偿机制维持Gn RH脉冲释放。小鼠模型研究发现NK3R拮抗剂不会完全阻断Gn RH脉冲,而是将其从异常高频状态调节至正常范围[22] 。

青春期小鼠长期应用NK3R拮抗剂后,会出现LH表达水平轻微下降和阴门开放延迟[22] ,这种较温和的作用使NK3R拮抗剂成为一个有吸引力的研究靶点。

3.强啡肽:强啡肽可激活KNDу神经元κ阿片受体(KOR),抑制KNDу神经元放电,减少kiss Pe Ptin分泌,作为终止Gn RH/LH脉冲的“停止信号”发挥作用[7] 。KOR拮抗剂能够增加LH脉冲频率以及与脉冲相关的多单位电活动,光遗传学刺激后,KOR拮抗剂可以使脑切片的KNDу细胞去极化[23] ,或阻断senktide诱导的LH脉冲抑制[24] , 但该药物对脑切片中KNDу细胞的基础电活动或啮齿动物体内内源性LH脉冲没有显著影响[24] 。

同样,小鼠kiss Pe Ptin细胞中特异性敲除K○R并未影响LH脉冲[25] 。然而,最近的体内钙成像研究表明,强啡肽可能在雄性小鼠中通过调节谷氨酸介导KNDу神经元同步性而发挥门控作用[26] 。尽管非特异性阿片拮抗剂纳洛酮在人类月经周期的卵泡晚期和黄体期能够增加LH脉冲[7] ,但其对人类或非人类灵长类动物体内LH脉冲的影响尚未被研究,这是未来研究的一个重要方向。

4.KNDу神经元相关神经递质:现有研究充分表明,谷氨酸在KNDу细胞中与kiss Pe Ptin、NKB和强啡肽共表达,是启动KNDу神经元同步电活动的关键因素[27] 。研究发现,小鼠体内阻断谷氨酸能受体(AMPAR、NMDAR)可显著降低LH脉冲[28] 。随后,利用钙成像技术进一步证实单独或联合使用AMPAR和NMDAR拮抗剂均能抑制弓状核KNDу神经元的同步电活动[26] 。这些结果表明,谷氨酸能信号在脉冲生成中具有不可或缺的作用,提示兴奋性突触对脉冲生成至关重要。此外,体外钙成像研究还揭示了NKB和强啡肽在脉冲生成中的复杂作用:NKB增强谷氨酸介导的神经元同步性,而强啡肽则抑制这种同步性的启动[26] 。

三、kiss Pe Ptin和NKB在PCOS中的临床应用

1.kiss Pe Ptin:目前的PCOS治疗策略主要是针对特定症状(比如针对不孕进行排卵诱导),而非潜在的病理生理过程。在PCOS患者中,Gn RH脉冲频率升高导致LH分泌过多,而FSH分泌受到抑制导致卵泡发育停滞;增加的LH促进了卵巢高雄激素血症,进而减少了对下丘脑kiss Pe Ptin神经元的性激素负反馈,进一步驱动LH分泌增加,形成恶性循环。KP54和KP10是天然kiss Pe Ptin活性片段,已被用于体外受精治疗中诱导卵母细胞成熟。单剂量KP54可有效诱导卵母细胞成熟,且不会引起中重度卵巢过度刺激综合征症状,安全性较高[6] 。功能性下丘脑闭经的临床研究发现,KP54长期给药会导致kiss Pe Ptin受体脱敏,产生药物快速耐受,减弱kiss Pe Ptin对促性腺激素释放的刺激作用[29] 。

后续研究发现下丘脑闭经女性KP54持续给药期间,平均LH和FSH水平呈剂量依赖性增加,中等剂量对LH脉冲的影响最大,表明较低剂量的kiss Pe Ptin持续给药可以维持LH脉冲,同时避免引起脱敏,这可能促进形成有利于排卵的卵巢环境[29] 。

然而,由于kiss Pe Ptin主要诱导LH释放,而对FSH的促进作用有限,它可能会进一步加剧PCOS女性体内已存在的FSH相对缺乏。低剂量KP54长期给药后,PCOS女性患者体内LH水平轻微升高,FSH水平未有明显变化差异;此外,用药后只有16%(2/12)PCOS女性排卵[30] 。KP10的PCOS临床应用研究同样发现,KP10主要诱导LH反应为主,同时雌二醇浓度也随之增加,FSH升高不明显;但使用NK3R拮抗剂预处理后,KP10给药后会显著增加FSH的分泌,缓解了FSH的相对缺乏,有助于恢复卵泡生成和排卵[31] 。

kiss Pe Ptin受体激动剂MVT-602也显示出在健康女性中诱导排卵的潜力,其效果优于KP54,且可能具有较低的快速耐受风险,继而降低给药频率[32] 。此外,研究还发现,MVT-602诱导PCOS患者体内LH和FSH上升,并且与健康女性卵泡期LH自然周期中期激增相似,MVT-602的作用机制可能与其对Gn RH神经元的持续刺激有关,导致促性腺激素的释放时间延长[32] 。KP10、KP54单药应用的疗效有限,可能需要联合其他治疗策略以优化治疗效果[12] 。现有研究支持KP54作为PCOS治疗的潜在药物,但需要更多临床试验验证其安全性和有效性。PCOS女性的内分泌状态复杂多样,导致对kiss Pe Ptin的反应存在显著个体差异,给药时Gn RH的脉冲状态也会影响促性腺激素的反应[33] 。未来需要更大规模的研究来探索个性化治疗方案,以优化kiss Pe Ptin的剂量和给药时机。进一步研究PCOS女性对kiss Pe Ptin反应的复杂性和多变性,有助于确定其作为排卵诱导剂的潜力。

2.NKB受体拮抗剂:抑制NKB可能通过使Gn RH脉冲正常化来减轻Gn RH功能受损。因此,利用阻断NKB信号作为治疗手段,靶向PCOS的LH分泌增加和高雄激素血症的病理生理过程,是近期PCOS治疗的一个研究热点。PCOS啮齿动物模型应用NK3R拮抗剂的研究中,MLE4901改善了青春期前后高雄激素暴露的PCOS小鼠的多项代谢表型,比如肥胖、脂肪细胞肥大和葡萄糖耐受,但生殖表型并未改善[6] 。研究人员推测可能该动物模型体内KNDу神经元并未过度活跃,或者NK3R拮抗剂的剂量不足,无法抑制体内高雄激素。一项随机、多中心临床试验显示,MLE4901使用后PCOS患者的LH脉冲和总睾酮水平均显著下降[34] 。

MLE4901因部分患者转氨酶水平升高而停用,其他NK3R拮抗剂治疗中尚未报告肝毒性副作用[34] 。另一种NK3R拮抗剂Fezo1inetant,已进入Ⅲ期研发阶段,用于治疗绝经后女性潮热,一项II期临床试验显示,Fezo1inetant治疗后LH、FSH、睾酮和LH/FSH比值呈剂量依赖性下降[35] 。在该研究中未观察到E2和孕酮、.宫内膜厚度、卵泡发育或月经周期不规则的变化,这可能与PCOS女性基线促性腺激素水平的异质性相关,Fezo1inetant对NK3R信号传导的抑制效应增强也可能导致排卵障碍[35] 。

因此,较短时间应用NK3R拮抗剂治疗并监测促性腺激素水平可能更有利于诱导排卵。这种方法可以改善早卵泡期的FSH相对缺乏,并通过在卵泡形成开始后立即停止治疗来避免对中期LH激增产生任何负面影响。NKB/NK3信号通路不仅存在于下丘脑,也存在于卵巢颗粒细胞中,表明卵巢直接参与kiss Pe Ptin信号传导[14] 。研究人员推测Fezo1inetant的主要作用是通过其在下丘脑水平的作用实现。

总体而言,这些数据支持以下假设:NK3R拮抗剂可以减少Gn RH和LH释放并改善高雄激素血症,而关于排卵等其他结果的数据尚待更多研究支持。

四、结论

PCOS的核心病理机制与Gn RH神经元过度激活密切相关,导致LH/FSH比值升高、高雄激素血症和卵巢功能障碍。动物模型研究进一步证实了Gn RH神经元在PCOS中的关键作用,为理解PCOS的发病机制和开发靶向治疗提供了重要依据。迄今为止,大多数PCOS女性的治疗都是针对特定的症状,例如雄激素过多或生育力低下,而不是针对潜在的病理生理紊乱。针对Gn RH神经元过度激活及其上游调控因.(如Kiss Pe Ptin、NKB)的靶向治疗,可能为PCOS提供新的治疗方向。结合遗传和表观遗传研究,提供精准治疗方案,实现个体化治疗,可以改善患者长期预后。深入理解神经内分泌失调在PCOS中的作用,有助于开发更精准的诊断标志物、更有效的诊断工具和更个体化的治疗策略。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。

作者贡献王怡负责论文撰写、论文修改;方旭红负责论文修改、经费支持。

参考文献略。

来源：王怡,方旭红.神经内分泌调节参与多囊卵巢综合征发病机制的研究进展[J].生殖医学杂志,2026,35(01):121-126.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)