作者：黄一珈,罗云瑶,邓华丽等，重庆医科大学附属妇女儿童医院重庆市妇幼保健院

自然流产作为最常见的妊娠并发症之一,是指胚胎或胎儿尚未具有生存能力而自发性丢失的妊娠结局(我国定义为妊娠未达28周、胎儿体重不足1000g终止者)。流行病学数据显示,约15%～25%的妊娠以流产告终,其中80%为早期流产(妊娠12周前发生)[1] 。尽管染色体异常、.宫解剖异常、内分泌紊乱、感染、免疫失衡和易栓症等已被确认为自然流产的主要病因[2] ,由于传统标志物(如β-HCG、孕酮)在敏感性和特异性上的局限性[3] ,研究者将目光转向炎症免疫机制,试图通过新型血液炎症标志物预测自然流产风险。

近年来,母胎界面炎症免疫调控机制的突破性研究为妊娠丢失风险预测提供了新视角。研究表明,妊娠丢失常伴随局部或系统性炎症反应的失衡,而中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutro Phi1-to-1уm Pho…уteratio,NLR)、血小板/淋巴细胞比值(P1ate1et-to-1уm Pho…уteratio,PLR)等新型血液炎症标志物,能通过监测全血细胞亚群变化反映母体炎症状态;值得注意的是,全身免疫炎症指数(sуstemi…immune-in(1ammationindex,SII)和全身炎症反应指数(sуstemi…in(1ammatorуres Ponseindex,SIRI)等复合指标,因其整合多维度炎症信息的特点,在复发性流产(RSA)、先兆流产及稽留流产等高危妊娠的炎症评估中展现出独特优势[4-5] 。

本文聚焦NLR、PLR、SII、SIRI四大关键炎症标志物,系统探讨其应用于流产预测的三大核心价值[4-5] :(1)在早期流产、免疫相关流产等亚型的鉴别诊断中,相较于传统指标具有更高的时效性和敏感性;(2)通过监测可识别胎盘功能障碍等潜在病理过程;(3)兼具经济便捷与非侵入性的技术优势,为临床制定个体化干预策略提供重要参考。文章将围绕标志物的生物学特性、炎症相关流产的病理机制研究进展、最新临床研究证据及其应用局限性展开论述,旨在为优化妊娠丢失的风险评估体系提供理论依据。

一、关键炎症标志物的生物学特性

中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)和血小板-淋巴细胞比值(PLR)是评估全身炎症反应与免疫稳态的关键血液学指标,计算方式NLR=中性粒细胞计数(×109/L)/淋巴细胞计数(×109/L),PLR=血小板计数(×109/L)/淋巴细胞计数(×109/L)[4] 。

NLR最初作为重症监护领域评估预后的工具(如感染性休克患者预后评估),后其应用逐步扩展至急性胰腺炎、缺血性心脑血管疾病及恶性肿瘤预后评估[6] 。近年来,NLR在妇产科疾病中的价值日益凸显,研究表明其可有效预测先兆.痫的严重程度及妊娠期肝内胆汁淤积症的临床进展[7-8] 。从病理机制角度看,NLR值升高(反映中性粒细胞介导的促炎反应与淋巴细胞免疫抑制)与妊娠期生理性高凝状态中血小板计数的增加可能通过加剧血栓炎症微环境,成为流产的潜在诱因之一[9] 。PLR作为新型炎症-血栓平衡标志物,其临床意义已超越传统领域———在妇科肿瘤学中,PLR被证实与.宫内膜癌的疾病分期及预后显著相关[10] 。值得注意的是,PLR升高不仅提示血小板活化与炎症级联反应的协同作用,还可反映动脉粥样硬化等血管内皮损伤进程[11] ,这一特性使其成为连接炎症与凝血病理网络的关键指标。

全身免疫炎症指数(SII)通过整合中性粒细胞(促炎效应)、淋巴细胞(免疫调节)及血小板(炎症介质释放)的交互作用,采用SII=[血小板计数(×109/L)×中性粒细胞计数(×109/L)]/淋巴细胞计数(×109/L)的计算公式,全面量化机体炎症-免疫失衡状态。该指数最初用于肝细胞癌术后复发风险评估[12] ,其多维度的生物学信息整合能力为妇产科领域炎症相关疾病研究提供了新思路。在此基础上,全身炎症反应指数(SIRI)进一步纳入单核细胞计数,采用SIRI=[单核细胞计数(×109/L)×中性粒细胞计数(×109/L)]/淋巴细胞计数(×109/L)的计算公式,增强了对慢性炎症及免疫调节异常的评估效能。目前,SIRI已在自身免疫性疾病、急性冠脉综合征及乳腺癌等多种疾病的预后分层中展现出优越的预测价值[5,13-14],其多参数组合特性提示其在妊娠丢失预测中的潜在应用前景。

二、流产的炎症相关病理机制研究进展

1.炎症失衡:在病理性炎症状态下,中性粒细胞通过释放活性氧(ROS)、蛋白酶及中性粒细胞胞外陷阱(NETs)直接损伤胎盘组织。NETs堆积于绒毛间隙,通过机械性压迫和氧化应激破坏血管内皮完整性,导致胎盘血流灌注不足及胎儿缺氧。此外,绒毛膜-蜕膜界面(CDI)的炎症微环境调控异常是自然流产的核心机制:正常妊娠中,胎儿滋养层细胞与母体蜕膜基质(DS)细胞的相互作用通过诱导局部炎症微环境,激活醛酮还原酶家族1成员C1(AKR1C1)介导的孕酮(P4)代谢,精确调控分娩启动;而在流产病理进程中,AKR1C1过度激活加速P4失活,破坏妊娠维持信号,最终触发流产[15-16] 。

2.母胎免疫耐受异常:母胎免疫耐受的建立依赖于蜕膜局部免疫细胞与细胞因.的精密协作,而炎症失衡可通过以下途径破坏这一过程:(1)免疫细胞功能失调:Th1型细胞因.(如IFN-γ、TNF-α)的过度表达可诱导炎性蜕膜反应,拮抗Th2型细胞因.(如IL-4、IL-10)的免疫耐受作用;Th17细胞(分泌IL-17A)的异常增殖及调节性T细胞(Treg,CD4—CD25 — FOXP3—)的减少进一步削弱免疫抑制微环境;(2)蜕膜自然杀伤细胞(d NK)异常:d NK通过分泌血管生成因.调控胎盘血管重塑,其细胞毒性增强或免疫调节功能缺失可导致滋养层细胞攻击及血管功能障碍;(3)自身免疫介导的损伤:合并抗磷脂抗体等自身抗体的患者常存在系统性免疫失调,表现为CD4—/CD8—T细胞比例失衡、补体系统过度激活及胎盘血栓形成,直接加剧妊娠丢失风险[17-19 ] 。

3.感染:感染在流产中的作用仍不清楚。胎盘和蜕膜组织对感染的免疫反应释放的抗炎细胞因.可能导致流产。此外,.宫内膜腔内微生物群也被认为是妊娠成功的重要预测因.[20] 。有研究表明,女性生殖道菌群失调与流产有关,应被视为流产的新危险因素[21] 。

上述炎症机制提示,系统性炎症状态的监测至关重要,而NLR、PLR等血液炎症标志物为这一目标提供了可行工具。

三、炎症标志物预测流产风险的研究进展

(一)中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)和血小板-淋巴细胞比值(PLR)

NLR与PLR作为全身炎症激活状态的关键指标,已被广泛应用于早期妊娠丢失(EPL)、复发性流产(RSA)、先兆流产及稽留流产的风险评估。然而,不同研究对其预测效能仍存争议。

1.EPL与RSA:O g1ak等[22] 发现,EPL患者的NLR与PLR水平显著高于健康对照组(P<0.05);Jiang等[2] 进一步证实,RSA患者的NLR值升高更显著(P<0.001),提示炎症过度激活可能直接参与妊娠丢失。Bas等[23] 将研究对象按流产孕周分组(<14周流产vs.>14周流产vs.健康妊娠组)研究发现,NLR在流产患者中呈孕周依赖性升高[分别为(4.16士2.19)vs.(5.77士5.42)vs.(3.07士1.22),P<0.001],提示炎症反应可能随妊娠进展而加剧。

然而,部分研究结果与此相悖。Onat等[24] 指出,尽管EPL患者的NLR与PLR高于对照组,但其单独预测效能有限[曲线下面积(AUC)<0.70],需结合其他指标提高准确性。Yak1st1ran等[25] 发现,NLR与PLR降低反而与流产风险相关,提示炎症标志物的变化可能受孕周或病理类型影响。Ca111o g1u等[26] 在严格控制染色体异常、多胎妊娠等混杂因素后,发现EPL组与对照组的NLR、PLR无显著差异(P>0.05)。

2.先兆流产与稽留流产:在先兆流产患者中,有研究报道流产组的NLR值显著高于活胎组(P<0.05)[27-28 ] ;龚小育等[29] 建议将NLR作为先兆流产患者孕早期流产的附加预测指标。然而,Isen1ik等[30] 在先兆流产患者中未观察到NLR值有统计学意义上的改变(P>0.05)。针对稽留流产,Biуik等[31] 发现PLR升高可能具有预测价值,Wang等[32] 进一步证实稽留流产患者的NLR和PLR均显著高于对照组(P<0.05)。

然而,Liu等[33] 研究显示,稽留流产患者的NLR与PLR无显著预测作用组(P>0.05)。

(二)系统性免疫炎症指数(SII)和系统性炎症反应指数(SIRI)

SII和SIRI是基于血小板、中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞计算的炎症指数,比NLR和PLR更全面地评估机体炎症负荷。近年来,SII和SIRI在流产预测中的研究逐渐增多。

1.EPL:Ca11o g1u等[26] 在研究18～35岁EPL患者时,排除了胎儿染色体异常、多胎妊娠、辅助生殖技术妊娠、RSA及母体长期烟酒使用等因素,研究发现,SII在EPL组与健康对照组间无显著差异(P=0.938),但SIRI在EPL组显著升高(P<0.001),提示SIRI可能比SII更适用于预测早期流产风险。Agaog1u等[34] 分析了妊娠6～14周之间首次流产的患者数据,与健康妊娠对照组相比SII无显著差异(P>0.05),但SIRI显著升高[(1.99士0.91)vs.(1.41士0.84),P<0.05],提示SIRI在预测14周前的首次流产中具有潜在价值。

2.RSA:Agaog1u等[34] 针对RSA患者的SII和SIRI进行了评估,结果显示RSA组的SIRI和SII均显著高于健康对照组(P均<0.001),其中SIRI预测RSA的敏感性80%、特异性70%,提示SIRI和SII可用作预测RSA的炎症标志物,并认为SIRI可能比NLR、PLR具有更好的预测能力,而SII可能对预测RSA非首次流产者有一定作用。

3.先兆流产:Turgut等[28] 研究发现,在有生殖道出血病史的孕妇中,流产组的SII水平显著高于20周内胎儿存活的孕妇(P<0.001),提示SII可作为先兆流产风险预测的辅助指标。Soуsa1等[35] 进行的研究进一步验证了先兆流产患者SII水平的升高,并提出SII可能比NLR和PLR更适用于评估妊娠流产的炎症状态。

目前研究表明,NLR和PLR在不同类型流产中的预测价值仍存在争议。相比之下,SII和SIRI作为综合炎症指数,可能更加稳定,尤其是SIRI在早期流产和RSA预测中的表现优于NLR和PLR。

四、炎症标志物的临床应用价值与局限性

血液炎症标志物(NLR、PLR、SII、SIRI)因无创、易获取及动态监测潜力,在流产风险评估中展现出独特价值。RSA患者的上述标志物水平普遍升高,其中SII对非首次流产的风险分层更具特异性,而SIRI在首次流产及EPL预测中表现出更高的敏感性与特异性[23,26]。然而,NLR与PLR在早期流产中的预测效能存在显著分歧,部分研究显示其敏感性与特异性不足(AUC<0.70)[24] ,这可能与妊娠期生理性免疫波动及检测时间窗差异相关。

当前不同研究对NLR、PLR在流产预测中的价值存在分歧,部分研究甚至结论相悖,可能的原因有如下:(1)不同流产亚型(染色体异常、免疫失衡、血栓前状态)的核心病理机制存在显著异质性。例如免疫性流产中Th1/Th2失衡与NLR升高的关联性已被多项研究报道,而血栓性亚型更依赖SII与凝血功能的联合评估;(2)部分研究因排除高危群体(如Bas等[23] 的研究未纳入RSA患者)导致结论难以外推;(3)此外,母胎界面局部炎症(如蜕膜NETs沉积强度)的动态变化与全身标志物(NLR、SIRI)的一致性尚未被充分解析。同样地,现有研究多缺乏宫腔微环境与外周血炎症联动的多维度分析,限制了标志物的精准应用。针对炎症标志物动态演变的纵向研究仍属空白,而单时间点检测策略(孕6周或12周)难以捕捉孕早期至孕中期的生理性波动规律[23,26],这为未来标准化研究设计提出了明确方向。

五、未来研究方向的优化路径

关于当前流产预测研究中炎症标志物的效能争议,可以通过修改设计避免相关研究的局限性。基于不同流产亚型(染色体异常、免疫性、血栓性)的核心病理差异,可通过构建多中心队列解析标志物的特异性。如免疫性亚型需联合Th17/Treg细胞平衡的动态监测(其失衡已被证实与滋养层细胞侵袭异常相关),而血栓性亚型则需整合凝血功能指标(如D-二聚体、抗凝血酶Ⅲ)以提升预测敏感度。蜕膜单细胞测序与全外显.组分析(WES)的应用,能够精准定位炎症标志物与特定病理通路的关联。例如在RSA患者中,WES已识别出AKR1C1基因突变与局部炎症因.(IL-1β)表达上调的协同效应[15-16] ,从而划定其预测边界。

针对现有研究因检测时间窗混乱(孕6周与12周基线差异显著)及技术偏倚导致的争议,建议采用高精度全自动血细胞分析仪(如SуsmexXN系列)统一孕6～8周基线检测,并在孕12、16周实施标准化随访。对于高危人群(如有RSA史的患者),孕6～16周期间每两周密集采样可同步捕获全身炎症标志物(NLR、SIRI)、宫腔冲洗液IL-1β及蜕膜NETs的动态变化,结合β-h CG、孕酮等传统指标,利用多种指标混合监测识别炎症失衡的“临界窗口”。

在数据整合方面,则需要突破单一维度的局限。炎症标志物动态轨迹预测模型可整合外周血单细胞转录组时序数据与胎盘血流阻力指数(超声参数)。例如通过空间转录组技术定位蜕膜微环境的炎症高发区域。现有干预手段如淋巴细胞免疫疗法(LIT)、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、免疫抑制剂等虽被广泛尝试,但其疗效与安全性尚未达成共识[36] 。关于AKR1C1-P4(醛酮还原酶1C1-孕酮)轴调控的靶向治疗验证初步研究显示,非AKR1C1底物的孕酮类似物R5020降低了IL-1β诱导的胎膜外植体中促炎基因CXCL8的表达,并阻止了IL-1β对IL-15表达的抑制[15] ,提示从机制到临床转化的可行性,为个体化干预提供实证支持。

六、总结

目前研究表明,NLR、PLR、SII和SIRI在流产预测中具有一定临床价值,但不同指标在不同类型流产中的表现存在差异。SIRI可能在早期流产和RSA预测中更具优势,而SII在妊娠早期升高可能作为先兆流产的预测指标。未来应开展大规模、多中心前瞻性研究,结合动态监测炎症标志物与多组学数据(基因组、蛋白组及空间转录组)等方法。此外,应深入探索炎症标志物指导下的个体化治疗策略(如AKR1C1-P4轴靶向调控、免疫调节剂动态给药),推动血液炎症标志物从风险预测向精准干预转化,最终优化自然流产的临床管理框架。

利益冲突所有作者声明无利益

参考文献略。

来源：黄一珈,罗云瑶,邓华丽.血液炎症标志物在预测自然流产中的研究进展[J].生殖医学杂志,2026,35(01):127-132.

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