【2025 ASCO Abs. #8643】

他雷替尼（Taletrectinib）是新一代、强效并具有CNS活性的高选择性ROS1-TKI，其疗效和安全性在全球性的TRUST-II和中国的TRUST-I两项关键性研究中得到验证。2025年4月，《Journal of Clinical Oncology》杂志发表一项TRUST-I和TRUST-II研究汇总分析，结果显示，他雷替尼在TKI初治患者中ORR达88.8%，中位PFS达45.6个月；TKI经治患者中ORR达55.8%，尤其对G2032R耐药突变亚组ORR达61.5%，填补了现有TKI后线治疗的空白。颅内ORR在初治和经治患者中分别达76.5%和65.6%，为脑转移患者提供更优选择。 在疗效方面，他雷替尼的疗效（cORR）在跨研究（TRUST-II vs TRUST-I）、跨种族（亚洲 vs 非亚洲）、跨地区（西方 vs 非西方）间均保持一致，初治患者cORR在81.0%-90.3%。在安全性方面，他雷替尼在跨研究、种族和地区间保持一致，其中胃肠道事件（腹泻、恶心、呕吐）多为1-2级，≥3级发生率<4%，且大多数发生在治疗早期，并随时间推移而减少。 在剂量调整方面，减量组与未减量组比较，TKI初治患者的cORR分别为95.7%和85.6%，TKI经治cORR分别为71.4%和50.6%，表明他雷替尼减量不影响疗效，可安全用于不良事件管理。 综上，他雷替尼在TRUST-I和TRUST-II研究中疗效保持一致，不受种族、地区或既往化疗状态的影响；其安全性特征跨研究、种族和地区相似，胃肠道事件可管理且随时间减少；剂量调整不影响疗效，可用于不良事件管理^[1]。

【2025 WCLC PL02.09】

ARROS-1研究分析了Zidesamtinib在ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的疗效及安全性。研究纳入了117例既往接受过TKI类药物治疗的经治患者及35例既往未接受过TKI类药物治疗的患者。117例经治患者中，49%的患者基线存在脑转移，22%的患者携带G2032R突变，分别有51%、49%、74%、26%和9%的患者接受过克唑替尼、恩曲替尼、洛拉替尼、瑞普替尼和他雷替尼治疗。在TKI类药物治疗的患者中，仅接受过一种TKI类药物治疗的患者，接受Zidesamtinib治疗ORR为51%，18个月DOR率为93%，18个月的PFS率为68%，携带G2032R突变的患者，ORR为83%，颅内ORR为85%。而接受过多种ROS1-TKI治疗的患者，接受Zidesamtinib治疗ORR为44%。其中，既往接受过瑞普替尼或他雷替尼治疗的患者，ORR分别为47%和43%，18个月PFS率为40%，携带G2032R突变的患者，ORR为54%，颅内ORR为48%。初治的35例患者，整体ORR为89%，包括9例患者评估为CR，颅内ORR为83%，12个月的DOR率为96%。从安全性看，较常见的3度及以上不良反应包括外周水肿0.7%，血磷酸肌酸激酶升高3.5%，乏力0.7%，10%的患者因不良反应而导致剂量降低，2%的患者因不良反应导致治疗终止^[2]。

【2025 WCLC OA03.06】

TRUST研究探索了他雷替尼治疗ROS1融合阳性的晚期NSCLC患者的临床疗效。研究纳入局部晚期或转移性NSCLC患者，接受他雷替尼600mg，口服，每日一次治疗，主要研究终点为ORR。其中，队列1为初治人群，队列2为接受过TKI治疗人群，两个队列脑转移占比分别为34.5%和56.0%。经治患者分别有80%和20%的患者接受克唑替尼和恩曲替尼治疗。

研究结果显示，初治患者ORR为85.2%，中位DOR和中位PFS未达到，18个月DOR率和PFS率分别为68%和61%，颅内ORR为66.7%；既往经治人群的ORR为61.7%，颅内ORR为56.3%，中位DOR和中位PFS分别为19.4个月和11.8个月，18个月DOR率和PFS率分别为56%和35%。从安全性看，全组3级以上不良反应发生率为52.6%，较常见的为谷丙转氨酶升高（15.2%），谷草转氨酶升高（7.0%），贫血（4.1%），磷酸肌酸激酶升高（3.5%），Q-T间期延长（3.5%），并有15.2%的患者出现任何级别眩晕，2.3%的患者因治疗相关不良反应而导致治疗永久终止^[3]。

【2025 WCLC OA03.02】

TRIDENT研究旨在评估瑞普替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的临床疗效，本届WCLC大会主要公布其长期随访数据。该研究中，局部晚期或转移性NSCLC患者纳入后接受标准剂量瑞普替尼治疗（160mg，口服，每日一次，14天后改为160mg，口服，每日两次）。研究按照既往治疗状态分为未接受过TKI治疗患者和TKI经治患者，主要研究终点为ORR。

数据分析时，初治人群的ORR为79%，包括14%的患者评估为CR；经治患者ORR为41%，包括7%的患者评估为CR；初治患者和经治患者颅内ORR分别为89%和38%。携带G2032R突变的患者，ORR为59%。初治人群的和经治人群的中位PFS分别为31.1个月和8.6个月，中位DOR分别为36.8个月和17.8个月，中位OS分别为70.6个月和25.1个月。初治人群的12个月、24个月、36个月和48个月的OS率分别为91%、75%、69%和56%^[4]。

【2025 ESMO Abs.2027TiP】

瑞普替尼治疗ROS1重排的衰弱转移性非小细胞肺癌患者的开放性II期有效性研究Reporos试验-GFPC 04-2023是在法国进行的一项多中心、II期、前瞻性研究，旨在评估瑞普替尼在体弱（PS≥2和/或年龄≥70岁）ROS1重排晚期NSCLC患者中的疗效与耐受性。 研究现状：计划招募30例患者，截至2025年4月15日，已入组7例。它虽无结果，但其研究启动本身就标志着ROS1靶点治疗向精准化、个体化和全面化迈出的重要一步，旨在确保所有类型的患者都能从创新疗法中获益^[5]。

【2025 ESMO Abs. 1987MO】     

这是一项开放标签、单臂II期ALBATROS研究，评估洛拉替尼（100mg QD）在一线ROS1-TKI（主要为克唑替尼）治疗进展后的晚期ROS1阳性NSCLC患者中的疗效与安全性。疗效结果：研究者评估的8周确认ORR为30.0%，DCR为84.0%。中位PFS为7.4个月，中位OS达42.3个月。在基线伴有可测量脑转移的患者中，颅内ORR高达92.3%。 安全性：≥3级治疗相关不良事件发生率为45.3%，多数患者可通过剂量调整管理^[6]。

【2025 ESMO Abs. 1988P】

这是一项在加拿大和欧洲ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者中进行的的真实世界治疗模式和生存状况的研究。关键发现：一线接受靶向治疗的患者，其中位真实世界PFS（rwPFS）和OS分别为14.0个月和47.9个月。一线接受非靶向治疗的患者，其中位rwPFS和OS分别为9.0个月和29.3个月。结果提示，尽管靶向治疗改善了生存，但总体预后仍有提升空间^[7]。

【2025 ELCC 90P】  

真实世界中缺乏ROS1阳性晚期NSCLC在克唑替尼耐药后接受后续治疗的疗效数据，因此在中国多家三级医院收集ROS1阳性NSCLC患者在克唑替尼耐药后接受后续治疗的病例资料。影像学评估采用RECIST 1.1标准，其中颅内疗效评估也采用RECIST 1.1，即至多选择2个颅内≥1cm病灶（MRI）作为靶病灶。以下整体ORR和颅内ORR的描述均只针对具有全身靶病灶或颅内有靶病灶患者。结果，140例患者在克唑替尼耐药后有接受后续治疗的详细病例资料。21例患者在克唑替尼治疗后出现局部进展（17例颅内+4例颅外进展）并在克唑替尼基础上配合局部治疗，这些患者在局部治疗后又取得了7.4个月的疾病稳定期。局部治疗在真实世界中仍有重要意义。新一代ROS1抑制剂应作为克唑替尼耐药后的优先治疗推荐（尤其对于具有ROS1激酶域继发耐药突变患者）。洛拉替尼也可作为克唑替尼耐药后的治疗选择（尤其对于具有CNS转移患者），但不推荐恩曲替尼作为克唑替尼耐药后的常规方案。含铂双化疗联合抗血管治疗应作为非靶向方案的优先推荐，而非以免疫治疗为基础的方案^[8]。

【2025 ELCC 91P】

 真实世界中克唑替尼对ROS1阳性晚期NSCLC的颅内疗效，在中国多家三级医院收集ROS1阳性NSCLC伴脑转移接受克唑替尼治疗的病例资料。颅内疗效评估采用RECIST 1.1标准（即至多选择2个颅内≥1 cm病灶（MRI上）作为CNS靶病灶，判定CNS疾病进展的定义为：若患者具有CNS靶病灶，则靶病灶最大径之和增大20%且数值增加5 mm或新出现颅内病灶，若无CNS靶病灶，则其中至少一个非靶病灶明显进展（增大5 mm及以上）或新出现颅内病灶）。CNS-PFS定义为从克唑替尼开始治疗到CNS进展的时间。共有78名患者纳入此项研究。

结论，与既往认知不同的是，克唑替尼在真实世界中对ROS1阳性NSCLC患者展现出不错的CNS活性，即使不同期配合脑放疗。颅内多发转移（＞5）或颅内病灶较大的患者在克唑替尼基础上增加脑放疗无额外CNS-PFS获益。增加脑放疗似乎只对颅内病灶较小的患者有一些CNS-PFS获益^[9]。

针对ROS1靶向治疗的耐药机制，当前主要的应对策略包括二代和三代ROS1抑制剂的开发与应用，这些新一代抑制剂具有更强的靶向活性、更好的血脑屏障穿透性以及对继发性耐药突变的抑制能力。例如，repotrectinib和NVL-520均展现出对G2032R等耐药突变的显著活性^[10]。此外，蛋白降解技术（PROTAC）为克服传统抑制剂耐药提供了新思路^[11]。联合治疗方面，针对旁路信号通路激活的耐药，可采用ROS1抑制剂与MET、EGFR或MEK抑制剂联合用药，已有临床和实验数据支持该策略的有效性^[12]。免疫治疗与靶向治疗的联合也成为热点，临床试验显示这种组合可能改善疗效并延缓耐药发生。此外，动态监测耐药相关突变和肿瘤微环境变化，通过液体活检等技术实现治疗方案的个体化调整，能及时应对耐药。

c-MET作为与肿瘤发生、侵袭和转移密切相关的受体酪氨酸激酶，是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的关键靶点之一。其异常形式多样，包括MET 14外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达、MET融合及MET活化突变等。不同异常类型的分子特征、检测方法及治疗策略各有差异。2025年，该领域迎来了里程碑式的进展，全球首个针对c-MET蛋白过表达的抗体偶联药物（ADC）获批上市，同时国产创新药物在临床研究中表现亮眼，双特异性抗体等新技术路径也在不断探索中。治疗策略正从单一靶向向联合治疗、从后线向前线、从传统小分子向新型大分子药物快速演进，为患者带来了更多元、更精准的希望。2025年之前，c-MET靶向治疗的格局主要由小分子TKI和双特异性抗体构成。强生的EGFR/c-MET双抗埃万妥单抗（Amivantamab）已展现出显著疗效。而2025年，以ADC为代表的新型药物成功“破局”，标志着c-MET靶向治疗进入了“小分子TKI、双特异性抗体、ADC”三足鼎立的新阶段。

1.1 全球首款c-MET ADC获批：Telisotuzumab Vedotin (Emrelis)

2025年5月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了艾伯维的Telisotuzumab Vedotin（商品名：Emrelis），用于治疗经治的c-MET蛋白高表达的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。这是全球首个且目前唯一获批针对该生物标志物人群的靶向药物，填补了巨大的临床空白。关于作用机制：Emrelis是一种ADC药物，由靶向c-MET的单克隆抗体、可裂解连接子和细胞毒性载荷MMAE（单甲基奥瑞他汀E）偶联而成。关键临床数据：加速批准基于II期LUMINOSITY研究。在c-MET高表达（定义为≥50%的肿瘤细胞呈强染色[3+]）的经治患者中，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）达到35%，中位缓解持续时间（DoR）为7.2个月。另一项分析显示，其在高表达人群中的ORR为34.6%，中位总生存期（OS）达14.6个月，疗效显著优于传统二线化疗。药物安全性方面，常见不良反应包括外周感觉神经病变、外周水肿和疲劳等。需要特别关注的是间质性肺病（ILD），在临床试验中的发生率为9.9%，其中部分为严重事件。

1.2 双特异性抗体

除了已上市的埃万妥单抗，其他双抗也在临床中。例如，MCLA-129是一款靶向EGFR/c-MET的双特异性抗体，目前正在中国开展I/II期临床研究，针对EGFR或MET异常的晚期实体瘤（包括NSCLC）患者。

国产c-MET ADC药物在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了令人瞩目的早期数据，显示出与国际领先水平媲美的潜力。

恒瑞医药SHR-1826：一项I期研究纳入116例MET异常晚期实体瘤患者，其中NSCLC患者72例。在58例可评估的NSCLC患者中，ORR达39.7%，疾病控制率（DCR）高达94.8%，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月。值得关注的是，其疗效覆盖不同c-MET表达水平的患者，且不论患者既往是否使用过EGFR-TKI，均能观察到获益。其安全性整体可控，3级及以上治疗相关不良事件以血液学毒性为主，ILD发生率较低（2.6%）。

荣昌生物RC108：除了单药研究，RC108与第三代EGFR-TKI伏美替尼的联合疗法数据在ASCO公布。在EGFR-TKI治疗失败、MET过表达的NSCLC患者中，联合疗法显示出卓越的协同效应。在MET高表达（IHC≥3+）患者亚组中，ORR高达61.1%，中位PFS为8.2个月。

新型抗体格式与药物设计：国内基础研究在药物设计上取得创新突破。厦门大学团队开发了一种基于骆驼源纳米抗体的c-MET靶向重链抗体-药物偶联物（A4ADC）。其分子量更小，组织渗透性更强。临床前研究表明，单次给药即可在动物模型中完全清除已建立的大体积肺腺癌移植瘤，展现出超越传统ADC和化疗的潜力，为实体瘤治疗提供了新思路。

宗艾替尼（Zongertinib）是一款口服、不可逆HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制HER2且不影响野生型EGFR。2025年ESMO年会上公布的Beamion LUNG-1 Ib期剂量扩展试验（NCT04995523）数据显示，其用于74例初治晚期HER2 TKD突变非鳞NSCLC患者（120mg PO QD）时，BICR确认ORR达77%，DCR为96%；中位随访11.0个月时，中位DoR和PFS均未达到，6个月DoR率80%、6个月PFS率79%^[1]。亚组分析中，A775_G776insYVMA突变亚组ORR 81%，脑转移患者ORR 73%，与整体人群一致。安全性方面，TRAEs发生率91%，≥3级占18%，无4-5级事件，常见腹泻（54%）、皮疹（23%）等，2例出现2级ILD/肺炎，治疗相关减量率15%、停药率9%，已获中美突破性疗法认定。Sevabertinib（BAY 2927088）作为口服可逆性HER2 TKI，2025年ASCO及ESMO公布的SOHO-01 I/II期试验（NCT05099172）数据显示，初治患者ORR 71%、中位DOR 11.0个月；经治未接受HER2靶向治疗患者的ORR 为64%，中位DOR 9.2个月，中位PFS 8.3个月；伴脑转移患者ORR 52%，基线无脑病患者新发脑转移率<5%。亚洲亚组患者，TRAEs发生率99.3%，68.6%为1/2级，腹泻最常见（76.4%为1/2级），无ILD报告^[2]。ADC药物方面，2025年WCLC大会上DESTINY-Lung05研究公布了最终结果，德曲妥珠单抗用于72例经治HER2突变NSCLC患者，ICR评估ORR 56.9%、DCR 91.7%，中位DOR为11.6个月；随着中位随访时间延长至超过20个月，中位PFS达9.9个月，中位OS达21.0个月，中枢神经系统中位无进展生存期（CNS-PFS）为15.5个月；最常见的（>50%）任意级别的AEs为血小板减少症（68.1%）、白细胞减少症（66.7%）、中性粒细胞减少症（65.3%）、转氨酶升高（63.9%）、恶心（56.9%）和贫血（54.2%）。经判定的药物相关间质性肺病/肺炎事件大多为低级别（9例中有8例为1级或2级），无导致死亡的药物相关AEs。再次验证了德曲妥珠单抗在中国HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗中的疗效，为其在临床实践中的应用提供重要依据^[3]。DESTINY-Lung06 III期试验已启动，探索其联合帕博利珠单抗一线治疗HER2过表达且PD-L1 TPS＜50%患者的价值。

恩考芬尼（Encorafenib）联合比美替尼（Binimetinib）的双靶方案在BRAF V600E突变NSCLC中持续展现优势。2025年ESMO大会更新了PHAROS研究的OS分析结果。初治患者中位OS随访时间52.3个月后，中位OS为47.6个月，4年OS率为49%。经治患者中位OS随访时间48.2个月后，中位OS为22.7个月，4年OS率为31%。安全性特征与既往分析一致，最常见治疗相关不良事件为恶心（52%）、腹泻（44%）、疲劳（33%）和呕吐（30%），未观察到新的安全信号^[4]。CDRB436ECN01研究更新了达拉非尼联合曲美替尼治疗组BICR评估的ORR为75%；DCR为95%。中位DoR、PFS和OS分别为14.9个月、13.9个月和25.3个月。亚组分析显示，一线治疗和≥二线治疗患者的ORR分别为90.9%（n=20）和55.6%（n=10），PFS分别为22.1个月和11.0个月。安全性方面，39例患者出现≥1次AE，其中92.5%与治疗相关。45%的患者发生治疗相关的≥3级AE，27.5%发生严重AE，12.5%患者因AE终止治疗，62.5%患者因AE调整剂量和/或中断治疗。该结果与既往全球II期NSCLC研究CDRB436E2201初步分析一致，且未发现新的安全性信号^[5]。

NTRK融合领域，拉罗替尼（Larotrectinib）在2025年WCLC大会中的更新数据显示，32例NTRK融合阳性NSCLC患者接受治疗后，ORR达69%，中位DOR达34个月，中位PFS 22个月，中位OS 41个月，且药物可穿透血脑屏障，颅内活性明确。TRAEs主要为1/2级。10例（31%）患者报告了3/4级TRAEs。1例患者因TRAEs（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶升高）停药^[6]。

RET融合方面，2025年ASCO报告的高选择性RET抑制剂BYS10片I/II期数据显示，51例实体瘤患者中30例为NSCLC，其中RET融合肺癌患者ORR为60%，DCR率为80%。4例脑转移患者中1例颅内病灶完全缓解，3例有效控制，不良反应以1-2 级为主，对V804、G810等耐药突变仍有活性，已进入关键注册临床试验，展现了BYS10在RET突变实体瘤中的治疗潜能。

MTAP缺失领域，新型MTA协同性PRMT5抑制剂GTA182的首次人体I期研究由陆舜教授牵头开展，摘要暂未公布，但作为MTAP缺失NSCLC的潜在靶向药物，其研发进展为该类罕见突变患者带来新希望。