•种族：某些药物的毒性在不同种族间存在差异。例如，黑人和西班牙裔人群可能对异烟肼的毒性更为敏感。

•年龄：除意外暴露外，儿童发生DILI的概率较低。老年人因药物清除率下降、药物间相互作用、肝血流量减少、药物结合变化以及肝体积缩小，发生肝损伤的风险增加。此外，营养不良、感染和频繁住院也是导致DILI的重要原因。

•性别：尽管具体机制尚未明确，但DILI在女性群体中的发生率更高。

•饮酒：酗酒人群对药物毒性的易感性更强，因为酒精可诱发肝损伤和肝硬化改变，从而影响药物代谢。酒精会耗竭谷胱甘肽（保护肝脏）储备，使机体对药物毒性更敏感。然而，根据美国肝病研究学会（AASLD）指南，酒精、烟草和饮食在DILI易感性中的作用尚未明确。

•基础肝脏疾病：既往观点认为，基础肝脏疾病并不会增加患者发生DILI的风险，但肝脏储备功能下降或肝脏修复能力受损，可能会加重肝损伤的不良后果。合并感染乙型或丙型肝炎病毒的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者，在接受抗逆转录病毒治疗时发生肝毒性的风险增加。同样，肝硬化患者使用肝毒性药物时发生肝功能失代偿的风险也更高。

•遗传因素：DILI的遗传易感性涉及药物代谢酶、药物转运蛋白、人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性，可能是DILI的重要决定因素。

•其他合并症：获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、营养不良及禁食者可能因谷胱甘肽储备较低而易发生药物反应。

•药物剂型：长效药物可能比短效药物造成更严重的损伤。

•宿主因素：

可能增加药物敏感性，诱发肝脏疾病的因素如下：

✓女性：氟烷、呋喃妥因、舒林酸

✓男性：阿莫西林-克拉维酸

✓老年：对乙酰氨基酚、氟烷、异烟肼、阿莫西林-克拉维酸

✓青年：水杨酸盐、丙戊酸

✓禁食或营养不良：对乙酰氨基酚

✓高体重指数/肥胖：氟烷

✓糖尿病：甲氨蝶呤、烟酸

✓肾功能衰竭：四环素、别嘌醇

✓AIDS：氨苯砜、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑

✓合并基础肝脏疾病：烟酸、四环素、甲氨蝶呤

DILI的临床表现无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。

急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状；重者则可出现黄疸，如全身皮肤和（或）巩膜黄染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛、上腹不适等非特异性消化道症状。胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅、瘙痒等表现。

进展为急性肝衰竭（ALF）/亚急性肝衰竭（SALF）者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关表现。

特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征（DRESS）患者可出现发热、皮疹等肝外症状。

用于DILI诊断的常用实验室、影像学和组织学检查见表1。

表1 用于DILI诊断的常用实验室、影像学和组织学检查

注：DILI 药物性肝损伤；CT 计算机断层扫描；MRI 核磁共振成像；ALT 丙氨酸转氨酶；AST 天冬氨酸转氨酶；ALP 碱性磷酸酶；GGT γ-谷氨酰转移酶；TBil 总胆红素；DBil 直接胆红素；CMV 巨细胞病毒；HSV 单纯疱疹病毒；EBV EB病毒；MRCP 磁共振胰胆管造影；ERCP 内镜下逆行胰胆管造影术；HAV 甲型肝炎病毒；IgM 免疫球蛋白M；HBsAg 乙型肝炎表面抗原；抗-HBc 乙型肝炎核心抗体；HBV 乙型肝炎病毒；DNA 脱氧核糖核酸；HCV 丙型肝炎病毒；RNA 核糖核酸；HEV 戊型肝炎病毒；IgG 免疫球蛋白G；IgA 免疫球蛋白A；MCV 平均红细胞容积

➤诊断原则

由于缺乏特异性诊断生物标志物，DILI的诊断目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生化、影像学、组织学等的排他性策略。

根据药品不良反应/事件关联性评价的原则，建立诊断最终很大程度上依赖于：

①药物暴露或停药与肝脏生化改变有明确、合理的时效关系；

②肝损伤的临床和（或）病理表现（型）与可疑药物已知的肝毒性一致；

③停药或减少剂量后肝损伤显著改善或恢复正常；

④再次用药后肝损伤再次出现；

⑤排除肝损伤的其他病因和基础肝病的活动或复发，且无法用其他合并用药/治疗手段、原发疾病进展来解释。

➤鉴别诊断

疑似DILI患者排除其他病因的鉴别诊断策略，可根据肝损伤的临床类型，优先排查表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病。必要时，应考虑肝活组织检查以获得利于鉴别诊断的重要信息。

下述情况时建议进行肝活组织检查：

（1）其他竞争性病因无法完全排除，尤其是自身免疫性肝炎仍无法排除而且考虑采用免疫抑制治疗。

（2）停用可疑药物后，如果肝脏生化指标持续升高或有肝功能恶化的征象；停用可疑药物后，肝细胞损伤型患者的ALT峰值水平在30~60d未下降>50%，或胆汁淤积型患者的ALP峰值水平在180d内未下降>50%。

（3）如果肝脏生物化学指标异常持续超过180d，临床怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者。

（4）疑似慢性肝病基础上的DILI，病因无法甄别者。

（5）肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤。

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