作者：骆　曼　综述,沈小力　审校，重庆医科大学附属妇女儿童医院重庆市妇幼保健院生殖医学中心

子宫腺肌病是一种常见的良性妇科疾病,其与不孕症之间的关联日益受到重视。随着辅助生殖技术(ART)的发展,越来越多患有子宫腺肌病的不孕患者借助ART来完成妊娠。由于现有证据仍存在争议,子宫腺肌病对辅助生殖助孕结局的影响尚无定论。目前,临床缺乏针对子宫腺肌病患者的诊断与治疗规范,这可能导致患子宫腺肌病的不孕女性在接受辅助生殖治疗时出现过度治疗,甚至不当治疗的情况。本文旨在分析并归纳现有关于子宫腺肌病患者辅助生殖结局的相关文献,为进一步的研究和制定更理想的临床策略提供参考。

1　子宫腺肌病概述

子宫腺肌病多发生于育龄晚期的妇女,临床表现复杂,包括月经异常、慢性盆腔痛、进行性加重的痛经、性交痛、不孕、流产等,其中约30%的患者无明显症状。根据其在子宫肌层内的分布,子宫腺肌病被分为弥漫型和局限型。弥漫型子宫腺肌病表现为子宫内膜腺体和间质在子宫肌层内形似小岛状弥漫型生长,而局限型则表现为异位的子宫内膜腺体和间质在子宫肌层内局限性生长,与正常肌层组织结集形成结节或团块。其病因目前尚不清楚,可能的理论机制包括:直接侵袭、组织损伤和修复、苗勒管残余物发育成新的异位子宫内膜组织、子宫内膜干细胞和上皮间质转化。子宫腺肌病患者可能会出现子宫内膜容受性改变、子宫收缩频率和张力增加,以及活性氧自由基释放增多等病理生理改变,这些变化对妊娠结局可能

产生不利影响[1]。

子宫腺肌病的诊断金标准是子宫切除术后的组织学病理检查,但仅有一部分子宫腺肌病患者需要通过手术治疗。由于缺乏规范的临床诊断标准,子宫腺肌病的准确发病率尚不清楚,文献报道平均发病率为7%~23%。临床上,子宫腺肌病通常根据症状、经阴道超声(TVS)成像或磁共振成像(MRI)进行综合诊断。2022年国际子宫形态学超声评估(MUSA)共识,予以明确子宫腺肌病的直接特征和间接特征[2]。MRI检查是超声诊断不明确时的首选,可通过评估子宫内膜-肌层交界区(JZ)诊断子宫腺肌病。MRI显示JZ厚度≥12 mm为诊断标准,与不良妊娠结局相关[3]。

2　子宫腺肌病对辅助生殖结局的影响

部分研究认为,子宫腺肌病对ART助孕的结局有负面影响。其与不孕相关的致病机制包括异常子宫收缩影响精子运输及胚胎着床[1]、子宫内膜免疫细胞导致子宫内膜容受性和功能失调[4]、基因表达异常[5]以及宫内微生物感染[6]。

2017年一项包含11项比较类研究的荟萃分析得出结论:与对照组相比,子宫腺肌病患者ART助孕后的胚胎着床率、临床妊娠率和活产率均明显降低,而流产率则升高。2020年,Huang等[7]对39项研究进行系统评价和荟萃分析,发现经ART受孕的子宫腺肌病的妇女流产风险增加。2022年,进一步的荟萃分析认为,接受ART助孕的子宫腺肌病患者的临床妊娠率和持续妊娠率较对照组低,流产率较高[8]。Mavrelos等[9]的前瞻性多中心研究纳入了375例在体外受精(IVF)前接受3D超声扫描的不孕女性的数据,发现子宫腺肌病严重程度越高,其对妊娠结局的负面影响越大。2024年发表的一篇系统综述和荟萃分析显示,在ART妊娠的子分析中,子宫腺肌病与流产(14项研究,OR1.83)和子痫前期(7项研究,OR1.70)相关[10]。同年,Ge等[11]的系统综述和荟萃分析进一步指出:子宫腺肌病患者的临床妊娠率比非患病人群降低26%,活产率减少35%,而流产风险增加至1.9倍。

另一方面,也有研究对上述结论提出不同观点。2014年Benaglia等[12]发现,49例无症状子宫腺肌病患者的体外受精-胚胎移植(IVF-ET)着床率与非子宫腺肌病组无差异,但该研究存在局限性,如样本量较少、未对混杂因素进行调整、且未排除使用促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a)和不同促排方案对于妊娠结局的潜在有利影响等。2020年,Higgins等[13]开展了一项纳入了4002个IVF周期的大型前瞻性队列研究,结果显示,调整混杂因素(如年龄和吸烟)后,子宫腺肌病和非子宫腺肌病患者IVF的临床妊娠率和活产率无差异,该研究认为,关于子宫腺肌病对IVF的负面影响的观点,可能是由于混杂因素的影响而被夸大。2021年Zhang等[14]研究显示,子宫腺肌病伴输卵管因素不孕组与仅输卵管因素组在着床率和妊娠率方面无差异,但流产率较高、活产率较低。以上研究在实验设计及数据分析时未进一步对辅助生殖促排方案和子宫腺肌病类型等因素进行分层比较,因此无法排除子宫腺肌病患者在IVF结局方面可能存在的不利影响。

综上所述,近年来主流观点认为,子宫腺肌病会增加早期流产和不良妊娠结局的风险,显著影响辅助生殖结局。然而,也有部分研究对此提出异议,认为子宫腺肌病不会对IVF结果产生不利影响。

3　不同类型的子宫腺肌病对助孕结局的影响

在大多数关于ART助孕结局的文献中,子宫腺肌病未被分类进行比较。尽管不同类型的子宫腺肌病在临床和病理特征上有一定的相似性,但尚不能排除其对生育的影响存在差异,这也是目前研究结论不一致的可能原因之一。目前仅少数研究比较了子宫腺肌病的类型对辅助生殖结局的影响。

3.1　局限型与弥漫型的影响　2016年,Park等[15]的回顾性研究发现,无论是GnRH-a处理后的鲜胚移植还是全胚冷冻组,局限型子宫腺肌病的临床妊娠率均高于弥漫型子宫腺肌病(鲜胚移植:32.9%vs.25.7%;全胚冷冻:43.5%vs.35.0%),但由于样本量较小,结果未达统计学意义。2018年,Scala等[16]比较了38例局限型和20例弥漫型子宫腺肌病患者的临床结局,弥漫型子宫腺肌病患者的小于孕龄儿出生率高于局限型子宫腺肌病患者。2023年,Han等[17]纳入1665例患者的回顾性研究发现,与局限型子宫腺肌病和输卵管不孕相比,弥漫型子宫腺肌病显著降低临床妊娠率和活产率,并增加流产风险。根据现有文献表明,局限型子宫腺肌病患者的ART助孕结局通常优于弥漫型子宫腺肌病患者。其原因可能包括以下几个方面:首先,弥漫型子宫腺肌病病变更广泛,常深入侵犯子宫肌层全层;其次,有研究指出局限型子宫腺肌病可能来源于宫外的子宫内膜异位症病变,而弥漫型可能来源于在位子宫内膜,提示后者的内膜异常更严重;最后,弥漫型子宫腺肌病患者的免疫异常也可能更严重,如肿瘤坏死因子(TNF-α)浓度以及自然杀伤细胞和巨噬细胞的密度增加,这可能干扰胚胎着床,从而导致更差的生殖结局[17]。

3.2　其他分类方式　随着影像学技术的发展,三维超声或MRI等非侵入性方法已尝试建立子宫腺肌病的新型分类系统,并对不同分类的子宫腺肌病患者助孕结局进行对比。2021年,一项多中心回顾性研究基于MRI评估子宫腺肌病病灶定位与IVF/卵胞浆内单精子注射(ICSI)结局的关系,将52例患者分为完全型(侵入子宫肌层的全层)、外在型(浆膜侧)和内在型(子宫内膜侧)。校正后的逻辑回归分析显示,外在型组的流产率较低,活产率较高[18],说明外在型子宫腺肌病的助孕结局可能优于其他类型子宫腺肌病患者。

尽管现有研究为不同类型子宫腺肌病患者的助孕结局提供了重要见解,但受限于样本量小和回顾性设计的固有偏倚。未来需开展高质量前瞻性多中心随机临床试验(RCT),以优化不同分型患者的促排方案,提供更强有力的临床依据。

4　不同治疗方案对子宫腺肌病患者助孕结局的影响

关于子宫腺肌病不孕患者最佳的IVF治疗方案的研究众多,关注较多的是GnRH-a预处理和全胚冷冻策略。

4.1　Gn RH-a预处理　子宫腺肌病病变中发现促性腺激素释放激素(Gn RH)受体的存在,使用GnRH-a治疗被认为具有抗增殖、降低雌激素、减少血管生成和炎症反应的作用,从而诱导细胞凋亡[19]。因此,理论上,添加Gn RH-a可能改善子宫腺肌病患者的妊娠结局。一项回顾性研究比较了58例子宫腺肌病患者采用的长方案和短方案IVF结局。发现长方案组的获卵数和临床妊娠率均高于短方案组,提示长方案效果更优[19]。Lan等[20]研究显示,弥漫型腺肌病患者在接受超长方案时的临床妊娠率和活产率均高于长方案(55.3%vs.37.9%,P=0.025;43.4%vs.25.9%,P=0.019);而局限型腺肌病患者两种方案差异不显著;同时研究表明,A组[长效GnRH-a预处理后的冷冻胚胎移植(FET)周期]的着床率和活产率显著高于B组(超长GnRH-a方案的新鲜胚胎移植周期)和C组(长GnRH-a方案的新鲜胚胎移植周期),这说明与新鲜胚胎移植结合长或超长GnRH-a方案相比,FET前长效GnRH-a预处理可改善子宫腺肌病女性的辅助生殖妊娠结局。2020年,Nirgianakis等[21]的系统评价和荟萃分析,统计了近十年不同促排方案的子宫腺肌病患者的回顾性对照研究,同样支持与非GnRH-a预处理组比较,ART前GnRH-a预处理对子宫腺肌病患者的积极作用。2024年,Ge等[22]最新的系统综述和荟萃分析指出,子宫腺肌病患者新鲜胚胎移植中,超长方案的临床妊娠率显著高于其他方案(58.25%vs.34.4%),但冷冻胚胎移植中未见显著差异。

尽管上述研究支持GnRH-a预处理改善IVF结局,但也有研究发现其对新鲜胚胎移植的活产率无显著提升,可能与促排卵诱导的高激素水平抵消其作用有关[23]。此外,2021年一项纳入341例子宫腺肌病患者的研究认为,与单用激素替代治疗(HRT)相比,GnRH-a预处理后HRT的临床妊娠率和活产率差异无统计学意义[24]。2022年,西北妇女儿童医院的研究比较了超声诊断为子宫腺肌病的不孕女性在两种治疗方案中的妊娠结局:GnRH拮抗剂联合全胚冷冻(n=168)与长效GnRH-a联合新鲜胚胎移植(n=114),调整混杂因素后,两组的临床妊娠率、活产率及累积活产率比较,差异均无统计学意义[25]。2022年一篇系统综述和荟萃分析评估了两组子宫腺肌病患者的ART结局,一组未治疗,另一组接受了手术或药物治疗,发现手术治疗能够增加子宫腺肌病女性的自然受孕机率,而GnRH-a预处理则未能提高IVF结局。

促排方案对子宫腺肌病患者的IVF结果至关重要,例如,长方案会造成一段时间的雌激素缺乏,这可能会暂时使子宫腺肌病病灶失活,缩小子宫体积,并使部分受损的子宫内膜功能恢复正常。因此,部分研究表明GnRH-a预处理能够有效改善子宫腺肌病患者IVF结局。持相反意见的研究目前缺乏足够数据,且未区分局限型和弥漫型子宫腺肌病。

4.2　全胚冷冻策略　在新鲜胚胎移植周期中,促排卵过程中雌激素超生理水平的升高对胚胎和子宫内膜均不利。此外,由于子宫腺肌病具有雌激素依赖性,雌激素水平显著升高可能会加重子宫腺肌病。在全胚冷冻策略下,不孕女性在恢复月经后,体内雌激素已下降至正常水平。因此,全胚冷冻策略被认为有助于改善子宫腺肌病患者的ART的妊娠结局。

Zhang等[26]研究指出,全胚冷冻策略对获卵数较多的子宫腺肌病患者效果更好,获卵数少于15枚时无显著优势,该结果支持了超生理水平雌激素对胚胎和子宫内膜不利影响的理论,但该研究未区分子宫腺肌病的类型。Bourdon等[27]研究显示,在接受IVF/ICSI助孕的子宫腺肌病患者中,全胚冷冻策略与累积活产率的显著提高相关,尽管两组患者的子宫腺肌病表型相似,全胚冷冻组的卵巢储备明显优于新鲜胚胎移植组。此外,该研究在首次胚胎移植时未发现显著差异,而在后续周期(如全胚冷冻12个月后)中观察到差异,这表明全胚冷冻策略可能在多个周期内逐渐显现优势。

2024年的一项系统综述分析指出,FET可能是子宫腺肌病患者的更优选择,特别适合GnRH-a治疗后的女性[22]。此外,另一篇系统回顾检索了从电子数据库建立到2023年3月27日的数据,认为长期GnRH-a降调治疗虽提高了着床率和临床妊娠率,但对活产率和流产率无显著影响[28]。一项伊朗的随机临床试验对140例接受FET治疗的子宫腺肌病患者,比较了有无Gn RH-a预处理的效果,结果显示,GnRH-a预处理对妊娠率、流产率及活产率均无显著影响[29]。

尽管现有回顾性研究支持全胚冷冻及Gn RH-a预处理的潜在益处,但随机对照试验数量有限且样本量较小,尚不足以提供充分证据。且多数相关研究为回顾性,数据质量参差,难以明确Gn RH-a预处理及全胚冷冻策略与子宫腺肌病患者助孕结局之间的因果关系。因此,未来应重点开展系统综述、荟萃分析及大规模前瞻性RCT研究。目前国际上已有研究布局,如英国伦敦大学学院医院的MODA试验,旨在深入探讨长期Gn RH-a治疗对子宫腺肌病患者辅助生殖结局的影响。国内在该领域的研究仍存在较大空白,亟需进一步探索和推进。

5　总　结

子宫腺肌病引发的病理改变等不仅给患者带来身心上的痛苦,还可能显著影响其生育能力。目前,子宫腺肌病对辅助生殖结局的具体影响尚未完全明确,对于不同类型子宫腺肌病的治疗方案也缺乏统一标准,GnRH-a预处理的优势是否显著,仍需进一步深入研究和评估。现有研究表明,与局限型子宫腺肌病相比,弥漫型子宫腺肌病可能对辅助生殖结局有更显著的负面影响。在临床实践中,医生可通过超声和MRI的影像学特征来评估病变的严重程度,结合患者的年龄、症状以及生育需求,制定个性化诊疗方案。未来,应优先开展大样本前瞻性研究,系统评估不同类型及严重程度的子宫腺肌病对生殖结局的影响,为患者提供更加精准、个性化的治疗策略,以改善整体生育预后。

参考文献略。

来源：骆曼,沈小力.子宫腺肌病对辅助生殖结局影响的研究进展[J].实用妇产科杂志,2025,41(11):911-914.

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