作者：王轶子，徐艳文等，中山大学附属第一医院生殖医学中心 广东省生殖医学重点实验室 广东省妇产疾病临床医学研究中心

控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）是辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）中的重要环节。COS的原理是通过促性腺激素（Gn）类药物的使用，募集更多的卵泡发育，但同时会增加卵巢过度刺激综合征（OHSS）、血栓形成等并发症的风险。本文基于国内外最新指南及临床循证医学研究证据，对COS中并发症的预防、治疗进行更新，以期为优化临床诊疗策略、降低临床风险提供参考。

1  OHSS

OHSS是COS周期中最常见的并发症之一，发病率约为0.2%~9%［1］。OHSS发病机制复杂，与肾素-血管紧张素系统活性升高、血管内皮生长因子活化、炎性介质瀑布式释放，以及个体高敏体质等多因素综合调控相关。根据OHSS发病时间，可分为早发型、迟发型两类。早发型OHSS起因于COS周期中卵巢对外源性人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）的急性效应，多发生在取卵后9 d及以内；迟发型则多因内源性hCG升高所致，常发生在诱导排卵10 d以后。

1.1    OHSS的预防  OHSS的预防尤为重要。COS中，需早期识别OHSS高危因素，及时采取有效干预，以降低OHSS的发生率。

1.1.1  OHSS的高危因素  临床上应根据OHSS高危人群特征尽早进行风险分层与预警。2024年美国生殖医学会（ASRM）指南中指出，在COS不同节点，都应尽早甄别OHSS高风险人群。COS周期前，OHSS高危人群特征为：多囊卵巢综合征（PCOS）、既往发生OHSS、AMH＞3.4 μg/L、窦状卵泡计数（AFC）＞24个。COS周期中，OHSS高危因素包括：hCG扳机日雌二醇（E₂）＞12810 pmol/L、直径超过10 mm卵泡＞17个、或者获卵数＞15枚［2］。其他可能的高危因素包括：体质指数（BMI）＜22.5、女方年龄＜35岁、基础黄体生成素（LH）/卵泡刺激素（FSH）比值≥2、COS周期中使用远高于有效募集剂量的外源性Gn等。新鲜周期使用hCG黄体支持或者移植多个胚胎均增加医源性OHSS发生风险。此外，OHSS发病可能存在家族聚集性，个体的遗传易感性如FSH受体基因突变（T449I、D567N）与OHSS发病相关。胎盘滋养细胞疾病如葡萄胎持续升高的hCG也可能诱发OHSS。少数情况下，某些分泌FSH的垂体神经内分泌肿瘤也会引发OHSS，需注意与医源性OHSS相鉴别［3］。

1.1.2  个体化促排卵方案的优化  精准评估卵巢反应，选择个体化促排卵方案是预防COS并发症的核心策略。拮抗剂方案较激动剂方案能显著降低OHSS发生且对流产率和活产率无显著影响［4］。2025年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）关于促排卵的指南建议在高反应人群中适当下调FSH启动剂量以降低OHSS风险；不建议延迟启动；临床决策应回归参考最基础的变量：年龄、BMI［5］。随着人工智能的发展，通过模型的再学习与算法优化，以及结合前瞻性研究，可为Gn启动剂量进行精准预测和Gn剂量的灵活调整提供参考，从而预防和降低中、重度OHSS的发生率［1，6］。“Coasting”方案降低OHSS发生的循证医学证据较弱。

经典的hCG扳机与OHSS发生密切相关。目前对于hCG最低有效扳机剂量尚无明确共识，因此不推荐降低hCG剂量作为预防OHSS的首选扳机策略。在非垂体降调节的COS方案中，采用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）替代hCG扳机，则能显著降低OHSS。一项纳入15 577个卵胞质內单精子注射（ICSI）周期的回顾性研究表明，使用GnRH-a单扳机较hCG单扳机显著降低中、重度OHSS发生率（0.05% vs. 2.4%，P＜0.01）［7］。然而，多项研究证实，GnRH-a单扳机显著降低新鲜周期活产率，可能与GnRH-a溶黄体机制相关，因此，2025年ESHRE的促排卵指南不推荐在单扳机周期进行新鲜胚胎移植［5］。另外，单扳机可能降低获卵数和卵子成熟率，在下丘脑-垂体轴反应不足的患者中甚至可能出现内源LH峰不足导致获卵失败的可能。一项纳入3334个使用GnRH-a单扳机（曲普瑞林0.2 mg）周期的回顾性队列研究表明，基础LH水平是预测单扳机后获卵率的独立影响因素。基础LH水平＜0.5 IU/L、＜2 IU/L及＜5 IU/L三组发生低获卵率（＜45%）的风险分别为39.1%、25.2%和13.6%［8］。在单扳机后的8~12 h，LH＜15 IU/L与低获卵率、空卵泡综合征相关［9］；孕酮水平低于9.5 nmol/L也被认为是单扳机剂量不足的标志，均建议补充hCG再次扳机。双扳机策略（GnRH-a联合低剂量hCG）是在保证获卵数和卵子质量，以及降低OHSS风险的折中选择，但仍有文献报道双扳机不能避免重度OHSS的发生。

此外，全胚冷冻被认为是预防OHSS的强证据推荐临床策略。与新鲜周期胚胎移植相比，全胚冷冻不降低妊娠率、活产率，但可显著降低中、重度OHSS的发生率［10］。

1.2  OHSS的治疗

1.2.1  OHSS分度  恰当的OHSS分度有助于指导临床治疗。2024年ASRM指南沿用2016年版本中对OHSS的分级标准，根据临床症状、体征的严重程度及辅助检查异常水平，仍分为轻、中、重、危重［11］。值得注意的是，在ASRM指南中，卵巢增大是诊断的标准之一，但并未给出明确的参考值。与ASRM指南有所不同，Golan标准将OHSS分为3度、5级（轻度：1级、2级；中度：3级；重度：4级、5级），明确将“卵巢增大”的界值，定义在5 cm及以上［12］。此外，按照ASRM标准，出现WBC＞25×109/L、肌酐清除率＜50 mL/min、血肌酐＞122 μmol/L时，分类为重度OHSS；而参考《多囊卵巢综合征（PCOS）的诊断和治疗专家共识》附件中对OHSS分类或Navot分级标准，则分类为危重。

1.2.2   OHSS的治疗  OHSS为自限性疾病，目前临床上以严密监护、对症支持为治疗原则，维持有效的血液循环量、减轻胸腹水形成及预防血栓形成等并发症的发生［13］。

轻、中度OHSS患者通常无需住院，但需充分做好病情监测的门诊宣教。 对重度、危重患者，需及时收治入院，做好病情监护、液体管理、预防性抗凝等支持治疗。对异常指标定期复查；指标明显异常或急剧恶化时，及时请相应科室会诊，协助病情处理。液体管理也十分重要，遵循“口服联合静脉补液、先晶体后胶体”原则。当出现低蛋白血症、少尿或者全身性水肿等低循环血容量、低肾灌注时，可考虑使用白蛋白。侵入性治疗，包括经阴道后穹隆穿刺抽液术、腹腔穿刺留置引流管。如果合并胸腔积液，可考虑超声引导下、胸腔置管引流。一次性抽吸放腹水量目前尚无统一的上限标准，一般不建议超过4 L。穿刺次数的上限也无统一共识。

2024年ASRM指南对药物治疗的推荐等级与证据进行了更新。多巴胺受体激动剂通过阻断血管内皮细胞生长因子（VEGF）-2发挥作用，降低血管通透性，是目前惟一强证据支持的预防中、重度OHSS的有效药物［14］。该类药物也是2025年ESHRE更新的指南中降低OHSS风险，用药当日开始，连续口服卡麦角林0.5 mg/d，持续8 d，可显著预防重度及以上程度的OHSS发生并且对妊娠率无不良影响。值得注意的是，卡麦角林并不能降低已经发生的OHSS严重程度［15］。

在极少数情况下，危重OHSS进一步进展，如出现急性呼吸窘迫、多器官功能衰竭等危及生命的病情时，多学科会诊、综合评估后，必要时可能需终止妊娠。

2  血栓形成与栓塞

近年来多项系统综述及回顾性研究显示，接受ART后妊娠的女性血栓的发生率约为0.2%~0.5%［16］，较自然妊娠者风险增加约2~3倍（RR 2.66，95%CI 1.60~4.43），其中静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）占约2/3［17］。VTE包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。动脉血栓形成发生率较VTE低。多部位的血栓形成可能在同一个COS周期同时出现。尽管发生率低，一旦在重要部位形成栓塞或血栓脱落，后果严重甚至危及生命，因此临床需予以足够的警惕。

2.1  血栓形成的高危因素和预防  接受ART助孕的女性并发VTE的高危因素包括一般人群的VTE高危因素如肥胖、肿瘤、下肢骨折、血栓形成倾向等，以及自然妊娠及产褥期的生理性和（或）病理性VTE高危因素（子痫前期、剖宫产、多胎妊娠等）［18-19］。此外，COS人群还有其特殊性。多项研究认为，COS是VTE的独立危险因素。OHSS以毛细血管通透性升高为主要病理学特征，导致了血液的高度浓缩，而高雌激素暴露加重了VTE的患病风险。一项与ART相关VTE的系统性研究表明，尽管OHSS相关的VTE发生率较未并发OHSS的ART人群高，但两组差异并没有统计学意义［17］。可能的原因包括：纳入研究的样本量有限，导致异质性与选择偏倚纳入分析的OHSS程度较轻，部分有OHSS倾向患者已提早干预，如预防性使用抗凝药物。这些原因可能导致OHSS并发VTE的风险被低估。由于OHSS患者凝血及纤溶功能的失衡可能持续至OHSS发病后的4周或更长，因此，在OHSS缓解过程中、完全缓解后，仍可能发生VTE，存在滞后性。此外，高同型半胱氨酸血症可能也是导致COS中VTE发生的危险因素之一，一项系统性回顾研究表明高同型半胱氨酸血症并发VTE的相对风险值高于OHSS（RR 4.8，95%CI 1.7~13.4）［17］。

尽管支持证据级别较低，近年来多个学会的指南均强调应重视ART相关的VTE。健康宣教、物理方法是预防VTE的不容忽视的环节。COS后尽量避免长时间卧床，必要时可建议穿戴弹力袜或使用间歇性充气压力泵。英国皇家妇产科医师学会将ART、OHSS分别列为VTE发病的独立产科、新发或一过性危险因素（风险评分均为1分）［20］，建议综合评估孕前、产科、新发或一过性危险因素综合评分，根据评分进行分级，针对低危、中危、高危、极高危四个等级的发病风险，针对性地进行VTE预防用药。美国血液学会（ASH）临床实践指南中不推荐对接受COS女性全面预防性使用抗凝药物，但对COS合并OHSS或COS中影像学证据证实VTE的人群推荐预防性抗凝，以低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）为首选推荐药物［21］。

2.2  血栓形成与栓塞的治疗  早期诊断、尽早抗凝与溶栓是治疗的关键。促排后的血栓形成通常缺乏典型的临床症状和体征，一旦患者在取卵后出现异常行为，如一侧肢体麻木、书写不灵活、言语不利、下肢乏力、多语、精神亢奋、对答不切题等，均需要高度警惕血栓的形成。根据文献报道，COS相关的VTE以颈内静脉、锁骨下静脉等上腔静脉系统多发，临床上多表现为头颈部肿胀、局部皮温升高、头痛、气促等。门静脉及肠系膜上静脉血栓也有个案报道，以上腹部、剑突下持续性疼痛为主。血管加压超声或磁共振静脉血管成像是协助诊断的主要辅助检查；如可疑急性PE，首选心电图、胸部X检查。一旦确诊，尤其是重要靶器官部位的血栓形成或者栓塞，如脑梗死、PE，应尽快请相关专科协助诊断，积极进行抗凝和溶栓治疗。

LMWH为围孕期抗凝首选抗凝药物［22］。我国一项覆盖132所医院、纳入41 885例围孕期使用LMWH治疗患者的真实世界研究显示，ART作为独立的危险因素，孕期、产褥期发生VTE且需LMWH治疗的患者比例为0.86%［23］。文献报道LMWH用药时间、剂量差异较大。用药期间需监测凝血功能和肝功能，并及时复查超声了解血栓再通情况以调整用药剂量及时间。不推荐D-二聚体作为孕产妇VTE筛查、诊断及治疗的参考指标。是否联合阿司匹林，尚无统一共识。华法林可以透过胎盘，不推荐孕期使用。另外，溶栓有严格的时间窗限制，需专科医生评估、指导治疗。

3  其他并发症

COS相关的近期并发症还包括卵巢扭转、月经紊乱，以及与取卵操作相关的并发症，如卵巢或阴道出血、盆腔感染等。另外，COS是否增加雌激素依赖器官的肿瘤风险也值得关注。

COS中由于卵巢体积不均衡增大、体重增加，当患者体位突然改变甚至在急剧排空膀胱后，可能诱发卵巢扭转。其主要表现为突发的、扭转侧卵巢的持续性腹痛，70%可能并发恶心、呕吐。若未及时处理，卵巢扭转可能导致卵巢缺血、坏死。在COS中，应充分宣教告知患者避免剧烈运动或急剧的体位改变，如果突然发生无法缓解的一侧腹痛需及时就诊。多普勒超声可协助诊断，典型的超声表现为卵巢失去常态，被卵泡或者黄体包围或挤压，呈“串珠状”、“靶环状”等，90%受累卵巢有异常血流改变；卵巢组织中心血流是否消失与扭转蒂部的粗细、扭转程度及时间长短相关；超声或CT静脉造影具有更典型的影像学特征，并且能动态评估扭转卵巢的血流。一经确诊，应尽快手术，不建议改变体位等保守治疗。一项纳入96项研究的系统性回顾研究表明，行保守复位的蒂扭转术后89%以上受累卵巢可观察到术后排卵证据，术中是否需行扭转卵巢固定尚存争议［24］。

取卵术后出血是最常见的并发症之一，包括阴道出血和腹腔内出血。取卵术后24 h内平均出血量约230~250 mL。中华医学会生殖医学分会2019年年度报告中将取卵术后出血的失血量界值定义在大于300 mL，发生率0.04%［25］。阴道出血主要是由于阴道壁或子宫颈穿刺点部位的针眼出血，或穿刺经过阴道壁血管引起。术后窥器检查发现穿刺点出血时以直视下压迫止血为主，必要时可阴道留置纱条协助压迫出血点止血，数小时后检查无活动性出血可取出。取卵术后因阴道出血需缝扎止血的仅有个案报道。腹腔内出血多数由卵巢穿刺点出血所致，患者主要表现为无法缓解的下腹部疼痛、里急后重感，部分患者表现为肩背部疼痛、持续性的恶心或反胃、心慌等症状。出血初期，血压通常无明显异常，随着出血量增多，会出现血压下降、心率加快等。腹腔内出血大多发生在取卵术后的24~48 h，58.1%腹腔内活动性出血患者在术后8 h出现上述失血性相关症状，24 h内为81.1%。从诊断活动性腹腔内出血到手术干预的平均观察时间为（27.19±53.25）h［26］。超声可协助检查及评估是否有活动性出血及盆腔积血程度。文献报道，少量的盆腔积血，如小于200 mL，无需特殊处理。盆腔积血超过6 cm，需警惕。一旦考虑活动性的腹腔内出血，需高度重视，入院监测血压、心率，动态评估血红蛋白、红细胞压积水平，重复超声监测，可先予以开放静脉通道、输液，酌情使用凝血酶类、抑制纤溶酶原类的止血药物或补充维生素K1，必要时输注新鲜冰冻血浆和浓缩红细胞。血压收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或较基础值下降20%提示中重度出血，心率＞100次/min可能为失血代偿反应；休克指数（心率/收缩压）＞1提示失血量＞1000 mL，＞1.5提示出血量＞1500 mL；血红蛋白每下降10 g/L，累计失血400~500 mL［27］。如经保守治疗，血红蛋白仍进行性下降，需及时手术。尽管手术时机尚无统一共识，血红蛋白低于80 g/L属于严重贫血，容易发生出凝血功能失代偿，需引起重视。一项大样本回顾性研究表明，血红蛋白进行性下降20~40 g/L时24 h手术的相对风险值为2.4［28］。系统性回顾研究数据显示，需经手术治疗的取卵术后腹腔内出血失血量的中位数为1000 mL［29］。

COS是否增加性激素依赖肿瘤的风险，以及导致卵巢储备功能下降一直备受关注。虽然多数研究认为COS并不显著增加乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌的风险，但对于有性激素依赖或相关肿瘤家族史、经历多个COS周期的患者建议多学科综合评估，选择适宜的COS方案，并充分宣教与定期随访。一般认为，COS并不会导致卵巢储备功能下降，但尚缺乏足够的证据证实COS是否为ART女性的长期健康问题包括全身各系统疾病、精神心理影响等的危险因素。

COS周期的并发症基本属于医源性疾病。患者在促排卵前多数无明显的疾病状态，但不排除有高危因素，如卵巢多囊样变、体重轻、卵巢巧克力样囊肿、有血栓性疾病家族史等，因此提前识别高危人群并进行积极的临床管理是降低促排卵并发症最重要的举措。近年来，因单基因性疾病进行胚胎植入前遗传学检测的需求增加，合并多囊肾或心、脑血管疾病，以及凝血功能异常等情况的患者可能在促排卵后出现更严重的并发症，需要提前进行多学科会诊以评估临床风险，并积极应对可能出现的凶险情况［30-32］。

利益冲突  本文所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  王轶子：论文写作；徐艳文：内容指导、论文写作

参考文献略

来源：王轶子，徐艳文.控制性卵巢刺激周期中并发症的防治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(12)：1191-1195.

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