RA治疗新证据：JAK抑制剂联合甲氨蝶呤的早期优势与长期预测因素_

RA治疗新证据：JAK抑制剂联合甲氨蝶呤的早期优势与长期预测因素

2026-01-15

发表评论

News

导读

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，临床上针对该疾病的治疗目标是在6个月内达到临床缓解。Janus激酶（JAK）抑制剂作为靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs），JAK抑制剂作为靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs），与生物制剂（bDMARDs）一样，是当csDMARDs（如甲氨蝶呤）治疗未能达标时的推荐选择。甲氨蝶呤（MTX）是RA治疗的基础药物，但其与JAK抑制剂联合使用的临床效果在真实世界中的证据尚不充分。本研究旨在利用多中心登记数据，评估联合MTX对JAK抑制剂疗效的影响，并识别治疗24周时达到缓解的预测因素。

研究设计

本研究为回顾性观察性研究，数据来源于日本“Tsurumai生物制剂通讯登记处（TBCR）”。研究纳入2017年9月至2023年9月期间接受JAK抑制剂治疗的569例RA患者的681个治疗周期。评估指标包括临床疾病活动指数（CDAI）、关节计数、患者与医生整体评估及血清C反应蛋白（CRP）水平。主要研究终点为治疗24周时达到CDAI缓解（≤2.8）的比例。采用多变量逻辑回归分析识别缓解的预测因素，并利用倾向评分逆概率加权（IPTW）校正混杂因素，比较联合与不联合MTX组间的疾病活动度差异。

研究结果

患者特征与疾病活动变化

研究纳入患者平均年龄66岁，81%为女性，平均病程12年。基线平均CDAI为17.5，属中高疾病活动度。至24周时，JAK抑制剂的持续用药率为86%（图1A）。。CDAI评分在4周时显著下降至9.1（P<0.05），12周和24周分别进一步降至6.9和6.2（图1C）。达到CDAI缓解的患者比例从基线5%逐步上升至24周36%（图1D）。

图1：本研究中所有患者的治疗情况和疾病活动情况。

A. 因任何原因而停药前的药物维持情况。B. MTX的剂量分布。C. CDAI评分的估计均值及95%置信区间。D. 按CDAI划分的疾病活动分类。低剂量MTX定义为0-10 mg/周，高剂量MTX定义为≥ 10 mg/周。

24周缓解的独立预测因素

多变量逻辑回归分析显示，X线损害（OR=0.48，95% CI: 0.30–0.77）、既往使用b/tsDMARDs（OR=0.57，95% CI: 0.36–0.90）、使用糖皮质激素（OR=0.65，95% CI: 0.43–0.98）及较高的基线CDAI评分（OR=0.96/分，95% CI: 0.94–0.98）是24周时未达到缓解的独立负向预测因素（表1）。联合MTX使用在此模型中未显示为显著预测因素。

表1：基线变量对在24周达到CDAI缓解的影响。

联合MTX对早期疾病控制的促进作用

经IPTW校正后，联合MTX组（MTX(+)）在12周时CDAI评分显著低于非联合组（6.0 vs. 7.4，P=0.014），24周时差异仍显著（5.4 vs. 6.7，P=0.011）（图2A）。MTX(+)组在12周时达到缓解的比例显著更高（37% vs. 26%，P=0.019），但24周时差异无统计学意义（39% vs. 31%，P=0.083）（图2B）。

图2：联合MTX治疗的疾病活动性。

(A) CDAI评分的估计均值及95%置信区间（CI），(B) 在同时使用和不使用MTX的患者组中达到缓解的患者比例 [MTX (±)]。

MTX剂量效应分析

按剂量分组后，高剂量MTX（≥10 mg/周）组在12周和24周时CDAI评分均显著低于非MTX组（图2E），且12周缓解率更高（图3F）。低剂量MTX（<10 mg/周）组仅在12周缓解率上显著优于非MTX组（图3D），提示联合MTX的早期获益与剂量相关，但低剂量亦具一定效果。

图3：为了研究不同剂量MTX的作用，将患者按MTX剂量分为两组：0-10 mg/周（低剂量MTX组）和 ≥10 mg/周（高剂量MTX组）。

CDAI评分的估计均值及95%置信区间，以及达到缓解患者的比例，分别在（C、D）低剂量MTX组与MTX（−）组，以及（E、F）高剂量MTX组与MTX（−）组中呈现。

基线疾病活动的亚组分析

在基线疾病活动中高（CDAI >10）的患者中，MTX(+)组在12周和24周的CDAI评分及缓解率均显著优于MTX(-)组（图4C、D）。而在基线处于缓解或低疾病活动的患者中，两组间无显著差异（图4A、B），提示联合MTX的获益主要体现在疾病活动度较高的患者中。

图4：按基线疾病活动度进行的亚组分析。

患者根据基线疾病活动度分为两组（缓解至低活动度组和中高活动度组）。对于合并或未合并甲氨蝶呤的患者组，分别展示了CDAI评分的估计均值及95%置信区间，以及达到缓解的患者比例：(A、B) 基线处于缓解或低疾病活动度的患者，(C、D) 基线处于中高疾病活动度的患者。

研究结论

本研究基于真实世界数据得出以下结论：

1.X射线损害、既往b/tsDMARD使用、糖皮质激素使用及较高基线CDAI是JAK抑制剂治疗24周未达到缓解的独立预测因素。

2.联合MTX虽未显著预测24周缓解，但显著提升了12周的缓解率，尤其在疾病活动中高的患者中具有早期控制优势。

3.MTX剂量与疗效部分相关，但即使低剂量MTX（<10 mg/周）亦能带来早期缓解的改善。

4.JAK抑制剂整体在真实世界中表现出良好的短期疗效与药物保留率。

研究讨论

本研究在真实世界队列中系统评估了联合MTX对JAK抑制剂疗效的影响，并识别出多项缓解预测因素。与既往随机对照试验（RCT）结果一致，联合MTX在早期（12周）显著提升缓解率，尤其在疾病活动度较高的患者中。这一发现支持在临床实践中，对活动性RA患者启动JAK抑制剂时考虑联合MTX以加速疾病控制。

值得注意的是，联合MTX的获益在24周时减弱，这与某些生物制剂（如TNF抑制剂）联合MTX的长期优势不同。可能与JAK抑制剂（尤其是JAK1抑制剂）主要阻断IL-6等细胞因子信号，而MTX对IL-6的调节作用在早期更明显有关。

本研究亦证实，X线损害是JAK抑制剂治疗缓解的独立负向预测因素，这一发现扩展了既往关于bDMARDs的研究，提示结构性损害可能影响JAK抑制剂的治疗反应深度。此外，既往b/tsDMARD使用与糖皮质激素使用均为缓解的负向预测因素，反映了难治性RA患者的治疗挑战。

未来研究应进一步在更大样本中比较不同JAK抑制剂的疗效差异，并结合影像学进展指标，评估联合MTX对关节结构保护的长期影响。

参考文献：Asai S, Terabe K, Hasegawa J, et al. Effects of concomitant methotrexate and predictors of remission in Janus kinase inhibitor therapy for rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2026;93(1):105961. doi:10.1016/j.jbspin.2025.105961

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。