作者：余晨筱，刘金勇，冒韵东，杨晓玉等，南京医科大学第一附属医院生殖医学中心

输卵管问题是导致女性不孕的主要因素（大约占４０％），而输卵管积水则占输卵管原因不孕的１０％～３０％［１ ］ 。体外受精－胚胎移植／卵胞浆内单精子注射（ＩＶＦ－ＥＴ／ＩＣＳＩ）是输卵管因素不孕的主要治疗方式，输卵管积水的存在可能对助孕结局产生不利影响。目前多数研究结果显示，输卵管积水可降低ＩＶＦ／ＩＣＳＩ周期的种植率和临床妊娠率，增加早期流产率和异位妊娠率的发生风险［１－３］ ，这可能与输卵管积水改变了胚胎种植环境等因素有关。本文就输卵管积水影响胚胎着床机制的研究进展进行综述，以期为输卵管积水患者在辅助生殖助孕中获得安全、有效的治疗提供新思路。

一、输卵管积水形成的原因

输卵管积水由多种因素引起，包括盆腔炎性疾病（ＰＩＤ）、子宫内膜异位症、阑尾炎，以及有过盆腔或腹部手术的经历等［４］ 。ＰＩＤ是最常见的原因，主要由下生殖道的上行感染导致，病原体从下生殖道分别通过宫颈管、宫腔进入输卵管，沿黏膜扩散，导致黏膜水肿，同时输卵管上皮内的黏膜上皮纤毛结构发生变化，分泌细胞的功能变得更加活跃，输卵管管腔渗出物积聚，造成输卵管扩张形成积水，或出现输卵管积脓改变，脓液逐渐被输卵管壁吸收，但浆液性液体继续自管壁渗出进而充满管腔，输卵管管腔末端扩张闭锁形成积水，可继发形成输卵管卵巢囊肿［５－６］ 。病原微生物主要为沙眼衣原体和淋病奈瑟菌，其次为支原体和厌氧菌（杆类菌、梭菌、链球菌），另外还包括流感嗜血杆菌、Ａ类链球菌、放线菌等其他微生物［７］ 。解脲支原体（ＵＵ）、人型支原体（ＭＨ）感染也可能是造成生殖系统感染的重要病原菌，通过分解尿素改变阴道酸性环境，为其他病原菌生长、增殖提供条件，增加感染风险。ＵＵ能引发人类输卵管纤毛上皮组织的炎性反应及损伤，最终可能导致输卵管瘢痕和阻塞。ＭＨ的存在亦可能对输卵管造成直接损伤或干扰其内部纤毛的正常活动［８］ 。进一步的研究发现，积水的形成机制可能与输卵管上皮转运体和离子通道的参与有关，特别是囊性纤维化跨膜传导调节因子（ＣＦＴＲ）［９］ 。ＣＦＴＲ 是一种能被环磷酸腺苷（ｃＡＭＰ）激活的氯离子通道，ｃＡＭＰ水平的增加伴随着跨上皮电位差电流的增加，导致液体分泌的增加。在主要由沙眼衣原体感染引起的ＰＩＤ中，ＣＦＴＲ介导的过程可能最终导致输卵管积水的形成。因此，输卵管积水可能是急性输卵管炎的结果，或是先前ＰＩＤ的慢性后果，目前经阴道超声（ＴＶＳ）已被证实能较准确地诊断输卵管积水并实现适当的生殖预后评估［１０］ 。

二、输卵管积水影响胚胎着床的可能机制

１．机械性冲刷：输卵管积水使管腔阻塞、伞端闭锁，管腔内的黏膜皱襞遭到破坏，形成粘连带等异常结构，使得输卵管输送功能减弱或丧失，炎症性积水持续产生积聚，无法有效分散吸收或自伞端排出，积水逆流入宫腔对植入的胚胎产生机械性冲刷作用，影响胚胎着床；输卵管积水中的炎症介质可直接或间接刺激输卵管平滑肌收缩，使积水流向宫腔；宫腔内的液体可能会妨碍胚胎与子宫内膜的直接接触，干扰胚胎定位，增加胚胎植入失败的风险；输卵管积水的积聚造成了输卵管子宫连接处和宫腔的压力增高，诱发异常子宫收缩，导致移植的胚胎着床部位发生改变，胚胎种植率降低，异位妊娠率增高［１１－１２］ 。

２．对胚胎的毒性作用：输卵管积水可能对胚胎和精子活力产生直接的有害影响［１３］ 。胚胎对ｐＨ值、渗透压、电解质、营养成分和多种生长因子的变化非常敏感，输卵管积水对胚胎的毒性效应可能与积水的生化成分变化有关。积水状态下的输卵管具有低渗透压、低乳酸水平及低蛋白含量的特征，这些因素共同作用于精子，显著降低其精卵结合的效率。有研究发现，精子在不同浓度的输卵管积水中孵育超过２４ｈ后活力明显下降［１４］ 。另有文献报道，输卵管积水时上皮细胞产生的液体环境可能会不利于精子运动和早期胚胎发育［１５］ 。输卵管积水中的前列腺素和其他炎症分子也可能对子宫内膜贴壁和囊胚附着产生负面影响［１６］ 。Ｓｔｒａｎｄｅｌｌ等［１７］ 研究发现，在高浓度输卵管积水下孵育人类胚胎，囊胚发育潜能受限。Ｔｈｏｎｇyｏｕ等［１８］ 则利用小鼠模型评估人输卵管积水对卵母细胞受精及胚胎发育能力的影响，结果发现暴露于未稀释输卵管积水的小鼠卵母细胞受精率较低，但不影响后续胚胎发育能力和囊胚细胞数。Ｂｅｄａｉｗy等［１９］ 首次证明了人输卵管积水中活性氧（ＲＯＳ）、总（非酶）抗氧化能力（ＴＡＣ）和脂质过氧化（ＬＰＯ）的存在，提出氧化应激在积水胚胎毒性中的可能作用，发现小鼠囊胚的发育速率随积水浓度的增加而降低。研究表明，氧化应激会负面影响辅助生殖技术（ＡＲＴ）的成功率，过量的活性氧（ＲＯＳ）对配子和胚胎有损伤作用［２０］ 。

此外，输卵管积水与支原体感染关系密切，支原体上行性感染至宫腔，可吸附在胚胎表面，破坏细胞膜中的营养成分，导致细胞营养缺失，细胞膜损害，支原体的增殖、分化过程产生神经毒素、过氧化氢、氨等有毒物质对移植的胚胎组织产生毒副作用，支原体的感染产生抗原作用，导致ＴＢ淋巴细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞活跃，诱发全身性炎性反应，造成组织损坏［２１］ 。支原体感染除影响胚胎着床，对后续的妊娠结局也有不利影响，２０２１年的一项荟萃分析发现ＵＵ和ＭＨ混合感染与自然流产、死产显著相关［２２］ 。支原体生殖道感染对于女性患者的不良影响已得到充分研究，但男性支原体感染对精液质量和体外受精的影响一直存在争议。一项纳入１　２１５对不孕夫妇的回顾性研究表明，虽然男性ＵＵ感染可能对部分精液指标造成负面效应，但其在体外受精过程中对胚胎质量、妊娠成功率及新生儿健康状况的影响并不明显［２３］ 。基于此，对于男性ＵＵ感染所致的不孕不育夫妇，ＩＶＦ－ＥＴ技术仍可作为安全有效的辅助生殖干预方案。另有研究提示，男性不育与ＵＵ和ＭＨ感染显著相关，具体机制仍在进一步探讨中［２４］ 。

３．子宫内膜容受性降低：胚胎着床是一个受到精细调控且有序的生理过程，分为黏着、黏附与侵入三个连续阶段。成功着床依赖于胚胎与子宫内膜的同步发育以及两者之间有效的相互作用。子宫内膜容受性是指蜕膜化子宫接受胚胎植入并使其发育成为胎儿的能力，容受性降低会导致不良妊娠结局［２５］ 。影响子宫内膜容受性的相关因素有内膜容受性相关分子标志物的表达、子宫内膜血流动力学以及输卵管积水与子宫内膜炎的直接作用。子宫内膜容受性相关分子标志物有同源框基因－Ａ１０（ＨＯＸＡ－１０）、整合素ɑｖβ３及人胰岛素样生长因子结合蛋白１（ＩＧＦＢＰ１）等。研究发现，输卵管积水会使这些分子标志物表达下调［２６－２７］ ，影响胚胎着床。

此外，Ｅ－钙粘蛋白（Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ）也与着床过程密切相关，其能够促使母体与胎儿间早期的同源链接对话得以实现，在胚胎着床的初始粘附阶段发挥作用。ＨＯＸＡ－１０可直接调节Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达，增加胚胎黏附着床［２８］ 。Ｚｈｕ等［２９］ 发现，人绒毛膜促性腺激素（ＨＣＧ）可通过增加ＨＯＸＡ－１０的表达来改善子宫内膜容受性，对于疑似输卵管积水导致反复植入失败的患者，可尝试宫腔内输注ＨＣＧ来改善积水的不利影响，进而促进胚胎着床。梁婷等［３０］ 认为，输卵管积水可能会影响子宫内膜正常的血流动力学，导致子宫内膜功能障碍，子宫内膜容受性分子标志物表达降低，影响胚胎着床以及后续妊娠的维持。已有研究表明，联合分析子宫内膜血流动力学相关指标、子宫内膜形态及子宫内膜厚度能较好地评估患者生育能力，预测ＩＶＦ－ＥＴ的妊娠结局［３１］ 。王峥等［３２］ 研究发现，慢性子宫内膜炎（ＣＥ）与输卵管积水密切相关，积水患者中ＣＥ的患病率明显增高。输卵管积水导致的不孕患者积水中微生物检出率、支原体感染、菌群密度均高于正常怀孕女性，推测生殖道菌群失调是输卵管性不孕的危险因素，其中支原体感染的高检出率与子宫内膜慢性炎症发生密切相关。乳酸杆菌为女性阴道中的正常优势菌，使阴道保持ｐＨ≤４．５的酸性环境，能够产生多种抑制物发挥病原菌抑制作用；乳酸杆菌在子宫内膜微生物组中也占主导地位，通过与粘膜细胞相互作用调节免疫反应，影响胚胎着床［３３－３４］ 。因此，在胚胎移植过程中，对于慢性子宫内膜炎患者或存在慢性子宫内膜炎高危因素的患者来说，使用乳酸杆菌制剂改善生殖道菌群平衡成为增加移植成功率的尝试办法之一。

另有研究表明，输卵管积水可直接引起以白细胞和白细胞介素－２等炎症介质显著升高为特征的炎症性子宫内膜反应［３５］ 。输卵管积水和ＣＥ均属于盆腔炎症性疾病，可引起炎症反应的过度激活和免疫微环境的失调，最终导致内膜容受性受损。一项纳入４３８例患者的回顾性队列研究发现，ＣＥ在输卵管积水患者中普遍存在（占４５．９％），因此目前多数研究提示，手术切除积水输卵管的同时也切除了周围的炎性组织，从而改善了盆腔微环境，减少了子宫内膜炎的影响，最终改善ＩＶＦ／ＩＣＳＩ的临床妊娠率和累积活产率［３６－３８］ 。子宫免疫细胞群对于子宫内膜对胚胎植入和早期胎盘发育的容受性也至关重要，子宫内膜免疫微环境通过精细调控机制实现胚胎植入的生物学选择功能。在适宜的内分泌及微环境条件下，免疫系统可促进胚胎植入过程；反之，当输卵管积水反流导致局部微环境处于亚生理状态时，免疫调节网络将启动保护性机制，降低子宫内膜容受性，为保证胚胎植入的生物学质量而降低胚胎种植率［３９］。

４．炎症因子的作用：胚胎着床是子宫内膜的生理性炎症过程，核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）是炎症的主要细胞标志物，在调控包括子宫内膜在内的许多组织的免疫和炎症反应中发挥重要作用。输卵管积水可诱导子宫内膜ＮＦ－κＢ　ｐ６５表达并导致病理性炎症。Ｅｒｓａｈｉｎ等［１６］研究发现，与生育对照组相比，输卵管积水不孕女性在植入窗口期子宫内膜ＮＦ－κＢ　ｐ６５的表达显著升高，输卵管切除术后，ＮＦ－κＢ　ｐ６５表达显著降低。Ｄｅｍｉｒ等［４０］ 也证实了输卵管积水通过增加炎性细胞因子（肿瘤坏死因子－α、白细胞介素－７和ＮＦ－κＢ）的水平影响胚胎成功着床。另有研究表明，积水中富含的炎症介质和趋化因子可能诱使未在子宫内膜着床的胚胎在输卵管内植入，从而导致异位妊娠的发生［４１］ 。在生理状态下，配子受精后形成的初期胚胎主要在输卵管内完成早期发育。当胚胎发育至囊胚阶段后，方通过输卵管蠕动转移至宫腔。对于体外培养至第３天（Ｄ３）的卵裂期胚胎，移植后其需在子宫收缩波和宫腔分泌液的协同作用下，首先迁移至输卵管，经历细胞间相互作用和囊胚化等发育阶段，最终返回宫腔完成植入过程。因此，输卵管积水的患者可选择囊胚移植以避免胚胎移位，降低异位妊娠发生率。

三、小结

输卵管积水通过多种机制干扰胚胎着床，包括输卵管液的直接冲刷、胚胎毒性作用、子宫内膜容受性降低、炎症因子的作用等。近年来对输卵管积水影响胚胎着床的机制及病理改变等研究逐渐增多，为新的治疗策略提供了重要线索，但目前除输卵管切除手术外尚无有效的预防性或保守性治疗手段，输卵管切除术后患者不得不面对永久丧失自然受孕能力，因此未来期待结合分子生物学和个体化医学的研究能够提供有效预防或治疗输卵管积水的策略和方法，进一步提高输卵管积水患者的妊娠成功率。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献　余晨筱负责文献检索、论文初稿撰写；刘金勇参与论文选题和论文修改；冒韵东参与论文修改；杨晓玉负责整体论文的审阅与修订。

参考文献略。

来源：余晨筱,刘金勇,冒韵东,等.输卵管积水影响胚胎着床的机制探讨[J].生殖医学杂志,2025,34(12):1734-1738.

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