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随着肿瘤诊疗技术的飞速发展，青少年和年轻成人（adolescent and young adult，AYA）癌症患者的5年生存率已显著提升。生育力保存成为改善肿瘤患者术后生活质量的关键需求。同时，生育年龄推迟的社会趋势使得非医学指征的生育力保存需求激增，现代女性因职业发展或个人规划选择推迟生育，但卵巢储备功能随年龄增长不可逆下降的生物学规律仍未改变［1］。
控制性卵巢刺激（COS）技术作为核心手段，旨在平衡获卵效率与时间敏感性。对于肿瘤患者而言，这一平衡尤为关键：一方面，抗癌治疗的启动存在严格时间窗限制（通常在诊断后2~4周内）；另一方面，卵巢对放化疗极为敏感，低剂量辐射（2 Gy）即可损耗50%卵泡储备［2］，烷化剂类化疗药物会严重损伤育龄期女性的卵巢功能，导致
本文系统评估不同COS方案在生育力保存中的适用性、有效性及安全性，结合肿瘤类型、年龄及卵巢储备功能，构建个体化方案。总结当前研究争议与技术瓶颈，展望未来方向，为临床实践提供依据。
1 生育力保存中COS的理论基础
1.1 关键概念
1.1.1 生育力保存 生育力保存（fertility preservation）是指通过医疗技术保留个体生育潜能的方法，主要包括卵子冷冻、胚胎冷冻、卵巢组织冷冻及未成熟卵体外成熟（IVM）等［4-5］。其中，胚胎冷冻技术最成熟适用于已婚患者，需通过体外受精获得胚胎后冷冻保存；卵子冷冻是未婚女性生育力保存的主要选择；卵巢组织冷冻技术（ovarian tissue cryopreservation，OTC）是通过手术获取部分卵巢组织，经特殊处理后冷冻保存，待患者疾病治愈后再移植回体内。OTC则是青春期前女童的惟一选择，也适用于无法延迟治疗的患者。见表1。
1.1.2 控制性卵巢刺激 COS通过外源性促性腺激素调控下丘脑-垂体-卵巢轴以促进多卵泡同步发育，按应用场景可分为常规方案与肿瘤特需方案：常规方案包括长方案（黄体期降调节+卵泡期促排卵），短方案（卵泡期同步降调节与促排卵），需严格遵循月经周期，平均周期时长21 d；肿瘤特需方案为针对肿瘤患者优化的方案，包括随机启动方案（突破月经周期限制，任意时期启动）、双重刺激方案（同一周期内卵泡期与黄体期2次刺激取卵）、激素保护方案（联合芳香化酶抑制剂控制雌激素水平）［6］。
1.1.3
1.2 肿瘤治疗的生殖毒性机制 放化疗是卵巢功能损伤的主要原因。化疗药物中，烷化剂（如
2 生育力保存中COS方案的研究现状
2.1 常规COS方案在肿瘤患者中的局限性 传统COS方案存在时间依赖性及雌激素风险两大限制。常规方案多需在卵泡期启动，平均周期≥21 d，难以适配肿瘤患者紧急的治疗窗口，可能延误肿瘤治疗［9］。且COS依赖促性腺激素等药物，肿瘤患者的药物代谢受基础疾病或治疗影响，常规方案难以灵活调整。更重要的是，常规方案引起的高雌激素水平可能促进雌激素依赖性肿瘤进展，且可能诱发OHSS，加剧肿瘤患者的高凝风险与心理负担。因此，常规 COS方案在肿瘤患者中的应用需谨慎评估，要结合个体情况制定个性化方案。
2.2 肿瘤特需 COS 方案的创新与突破
2.2.1 随机启动方案（random-start protocol） 在肿瘤患者生育力保存领域，随机启动方案突破了月经周期限制，允许在周期的任意阶段启动刺激，有效解决了时间延误问题［10］。2024年针对乳腺癌患者的研究显示，该方案平均获卵数（10.2±3.5）枚与常规方案差异无统计学意义［11］。但能将启动抗癌治疗的等待时间缩短至7 d内，显著优于常规方案的23 d，复发率相对降低11%。这对于急需紧急治疗的血液系统肿瘤、晚期实体瘤患者而言，意义尤为重要。
对于雌激素敏感性肿瘤，方案通过促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）与促性腺激素的协同调控，能够精准控制雌激素波动［12］。GnRH-a预处理可使扳机日
2023年的回顾性研究表明，在乳腺癌患者中，多数COS周期在黄体期启动（66.6%），尽管该方案的促性腺激素总剂量更高［（3720.8±1230.0）IU vs.（2345.1±803.6）IU，P＜0.001］，但成熟卵母细胞和胚胎数量与常规方案组相似，且胚胎数还有升高趋势［（9.4±4.2）vs.（6.9±2.7），P=0.08］［14］。证实了随机启动方案的有效性。但未来仍需长期、大样本跟踪患者
2.2.2 双重刺激方案（duostim protocol） 传统COS方案以“卵泡期仅一波窦状卵泡发育”为理论基础。但该方案固定的卵泡期启动模式，难以满足其紧急生育力保存需求［15］。为突破这一局限，DuoStim方案利用“单一周期多波次卵泡募集”理论而生，DuoStim在同一周期内进行卵泡期与黄体期两次刺激取卵，旨在短时间内最大化获卵量，尤其适用于卵巢储备功能低下及时间紧迫的肿瘤患者。
2018—2021年开展的BISTIM多中心随机对照试验，纳入88例卵巢低反应（POR）患者对比DuoStim方案与传统拮抗剂方案，发现两组在总卵母细胞数、成熟卵母细胞数上差异无统计学意义，且DuoStim组胚胎总数显著更低，提示方案效果受患者个体差异及研究条件影响［16］。临床研究显示，优化方案流程，通过雌二醇预处理+卵泡刺激素（FSH）/黄体生成素（LH）双刺激，使双刺激后的累积活产率从7%提升至15%，显著高于传统控制性卵巢刺激方案的8%［17］。同期 Konstantinos等［18］的Meta分析指出，双刺激方案虽延长Gn使用时间，但可降低周期取消率、提升取卵数。
英国曼彻斯特圣玛丽医院针对肿瘤患者的研究（n=36）显示，DuoStim方案使获卵数翻倍（平均12.8枚），且无OHSS发生，未延误抗癌治疗［19］。研究表明，首次取卵后残留卵泡的同步化募集及GnRH拮抗剂预处理是关键。尽管该方案增加了Gn使用时间和成本，但对于AMH<1.1 μg/L及治疗时间紧迫的患者，是高效的选择。
2.2.3 激素保护型方案 《中国绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗临床管理实践指南（2025版）》指出，雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者在治疗过程中，严格控制雌激素水平至关重要［20］。针对雌激素敏感型肿瘤，激素保护方案通过选择性雌激素受体调节剂（
来曲唑作为一种高效的芳香化酶抑制剂，通过特异性地抑制芳香化酶的活性减少雌激素的合成。2025年研究显示，将患者分为来曲唑组与非来曲唑组进行对比观察。在人绒毛膜促性腺激素（hCG）注射日，来曲唑组的雌二醇水平以及直径≥18 mm的卵泡数量，均显著低于非来曲唑组（P＜0.05）［21］。与此同时，来曲唑组在卵裂率及双原核（2PN）受精率方面表现更优（P＜0.05）。
他莫昔芬则主要通过调节雌激素受体促进卵泡发育。多中心前瞻性研究显示，他莫昔芬联合Gn的刺激方案，成功率高达89.5%，平均获卵数为12.8枚，冷冻卵子数达9.8枚。在长达5年的随访中，肿瘤复发率处于预期范围之内，充分验证了该方案的安全性［22］。
高
肿瘤患者COS方案比较见表2。
2.3 特殊人群生育力保存的 COS 方案选择
2.3.1 青少年及年轻成年癌症患者 AYA肿瘤患者诊疗特殊，生育力保存（FP）是复杂难题，FP借卵巢/卵子冷冻等技术，为治疗或致生育力丧失的青少年保留生育及生殖内分泌功能。因青少年卵巢未成熟，常规控制性卵巢刺激方案会干扰青春期发育、阻碍卵巢功能完善，应尽量避免。
青春期后女性（已行经），国际指南推荐相对成熟的卵子/胚胎冷冻，青春期前女性（未行经），卵巢组织冷冻技术是惟一选择，经手术取部分卵巢组织处理冷冻，待病愈移植恢复功能，全球成功妊娠案例有限，联合IVM等技术也给患者带来希望［23］。对于AYA患者，需兼顾青春期状态及长期安全性，2025年相关研究强调，青春期前患者可尝试睾丸/卵巢组织冷冻，数据显示卵巢组织移植后活产率达28%、功能最长维持7年。日本调查显示，AYA幸存者因治疗致不孕并放弃生育的比例较高，且治疗前对生育力保存的信息获取不足，提示需完善决策支持系统。AYA癌症患者生育力保存需平衡抗癌与生育力保护，提升长期生存质量［24］。
2.3.2 血液系统肿瘤患者 血液系统肿瘤患者病情进展迅速，治疗窗口期狭窄，常需于诊断后1周内启动紧急化疗，且骨髓抑制会增加手术风险。临床应对中，紧急卵巢组织冷冻为关键手段，从决策冻存到完成
3 生育力保存研究中的挑战与争议
3.1 OHSS风险与肿瘤患者特殊性 OHSS是COS的主要风险，其轻度、中度及重度OHSS发生率分别是20%~30%、3%~6%、0.11%~2%［27］。2023年美国生殖医学会（ASRM）《预防中重度卵巢过度刺激综合征》指南指出，
在肿瘤患者生育力保存中，OHSS风险防控是治疗安全的核心。2025年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）指南建议肿瘤患者COS优先选用拮抗剂方案，其重度OHSS发生率（＜2%）显著低于长方案（8.7%）［29］。此外，PPOS方案的OHSS风险需警惕，体外实验证实孕激素可通过上调血管内皮生长因子（VEGF）受体表达增强血管通透性，理论上增加OHSS风险，临床需结合患者BMI、AMH水平动态评估；值得注意的是，即便采用来曲唑调控和GnRH-a扳机，未用hCG黄体支持，仍有发生OHSS的个案报道，提示需强化监测，必要时及时调整方案，临床建议可来曲唑停用且月经恢复，或扳机7~8 d后再用GnRH-a缓释剂；高风险患者可酌情缩短间隔但需密切监测E2水平、卵巢超声及临床症状，及时调整方案，平衡肿瘤治疗与OHSS风险防控［30］。
3.2 肿瘤预后影响争议 生育力保存技术对肿瘤患者预后的影响，是临床焦点，长期安全性待深入探索。
针对乳腺癌患者的研究证实，短期中断内分泌治疗进行生育力保存的安全性尚可，3年乳腺事件发生率与对照组差异无统计学意义（8.99% vs. 9.2%）。但雌激素敏感型乳腺癌长期安全性存疑，高雌激素暴露对雌激素受体阳性乳腺癌的远期预后仍需大样本追踪，目前缺乏10年以上随访数据验证［31］。
血液系统肿瘤患者中，卵巢组织冷冻后回植的肿瘤细胞存在污染风险，是技术应用关键争议点。尽管卵巢组织病理学筛查技术进步，但
综上，生育力保存技术在肿瘤患者中的应用，需精准权衡OHSS防控与肿瘤预后影响，依据患者个体特征（肿瘤类型、卵巢储备功能等）定制方案。同时，强化长期随访研究，挖掘远期安全性，为临床规范应用筑牢证据基础，实现肿瘤治疗与生育力保护双重目标。
4 结论与展望
4.1 COS方案的个体化选择 基于现有证据，我们提出肿瘤患者COS方案选择的多维度个体化路径。理想方案需满足3项核心指标：获卵数＞8枚以保障妊娠机会，OHSS发生率＜5%确保安全，治疗延迟≤14 d以平衡肿瘤治疗优先级［33］。
特殊人群需特殊考量：一是乳腺癌患者优先采用他莫昔芬联合促性腺激素方案或随机启动方案；二是非乳腺癌肿瘤患者中，双重刺激（DuoStim）方案为卵巢低反应或急需高效获卵者提供了新策略，尤其适用于需胚胎基因检测者；三是血液系统肿瘤或青春期前患者推荐卵巢组织冷冻+IVM双重技术［34］。
4.2 生育力保存未来展望 未来研究需聚焦于风险阈值的精准化，如明确长效GnRH-a在肿瘤患者中的安全剂量。针对BRCA突变等遗传性肿瘤患者，亟待补充COS方案的长期安全性数据。技术层面上，生殖干细胞移植及人工卵巢构建展示了修复受损卵巢功能的潜力。临床实践应依托“肿瘤-生殖联盟”多学科协作，并利用人工智能（AI）模型整合AMH、AFC等多维数据，提升OHSS风险预测准确率，为临床干预与方案调整提供支持。
总体而言，生育力保存已发展为融合多学科的系统科学，未来需通过持续创新与多学科协同，实现肿瘤治疗与生育力保护的双重获益。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 王萌莹：文献检索、分析解释数据、初稿写作；孙宁霞：文章构思、稿件修订及对文章的知识性内容作批评性审阅
参考文献略
来源:王萌莹，孙宁霞.生育力保存中控制性卵巢刺激方案的选择［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(12)：1178-1183.
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