巨球蛋白来自淋巴浆细胞。浆细胞是从B淋巴细胞分化而来，由于基因的调节变化，B细胞可转向淋巴浆细胞方向分化，恶性克隆性淋巴浆细胞导致巨球蛋白血症（图45-1)。

引起巨球蛋白增多的原因很多，病毒感染早期可伴巨球蛋白（IgM）增多，淋巴瘤中少数可伴血巨球蛋白增多（见下文）。克隆性巨球蛋白血症多数为恶性WM，骨髓中所伴随的瘤细胞，多数属浆细胞样淋巴细胞。本病例IgM明显增高，达4760mg/L，血入链增高(30.6mg/L)，血清蛋白电泳有M蛋白，尿中入轻链阳性。骨髓中淋巴细胞增多，占43.5%，部分淋巴细胞呈浆阳分化，有的呈浆细胞形态，淋巴细胞免疫表型CD19、CD20、CD22和CD23(+),CD138（一），基因IgH重排阳性。

据上分析，本病例符合WM的诊断标准（表45-7）。

图45-1 前体B细胞分化为浆细胞及淋巴浆细胞过程

表45-7 WM及相关疾病的诊断标准

MGUS，意义未明单克隆免疫球蛋白血症。

根据发展过程及伴随的病变，克隆性浆细胞样淋巴细胞伴巨球蛋白增高可分为3种：①意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS)；②冒烟型IgM血症；③巨球蛋白血症或WM。本病例血中巨球蛋白明显增高（达4760mg/L)，骨髓中淋巴细胞43%，部分呈浆细胞样变，故已发展为WM。WM又称LPL/WM。

本病必须与伴有IgM的淋巴瘤（如脾边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤）、淀粉样变、冷凝集素性溶血性贫血及IgM型多发性骨髓瘤作鉴别（表45-8)，这些淋巴瘤骨髓中可见异型幼淋细胞，淋巴结、脾肿大，血中巨球蛋白可高，但一般低于3g/L。本患者无淋巴结肿大，主要变化是血IgM明显增高（达4760mg/L)，伴有λ轻链克隆性增多，无溶血。根据国内诊断多发性骨髓瘤的标准，必须符合：①骨髓中浆细胞>15%并有原浆或幼浆细胞，或组织活检证实为浆细胞瘤。②血清单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG>15g/L。③广泛骨质疏松和（或）溶骨病变。本病例无溶骨改变，骨髓中出现的细胞是浆样变的淋巴细胞，故不符合IgM型MM。

需要排除的其他IgM增多症，尚有IgM型MGUS,IgM-相关的冷凝集素综合征和2型冷球蛋白血症，因无相应的临床表现，可以排除。

表45-8 巨球蛋白血症的各种表现

IgM，免疫球蛋白M;LPL，淋巴浆细胞淋巴瘤；MGUS，意义未明单克隆免疫球蛋白血症；N/A，不适用；PC，浆细胞；WM，华氏巨球蛋白血症；a.表中列出了IgM单克隆丙种球蛋白病的一些重要鉴别诊断。IgM副蛋白几乎可以存在于所有B细胞淋巴组织增生性疾病中；b.全身症状：肝脾肿大、淋巴结病、贫血、高黏血症、实体器官受累和罕见的溶解性病变；c.CRAB特征（高钙血症、肾功能衰竭、贫血和骨病变）;d.通常累及的器官是肾脏、心脏、神经、舌、胃肠道和肝脏。IgM淀粉样蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者的肺、淋巴结、周围神经受累频率较高，心脏受累频率较低，与非IgM AL淀粉样变性相比，游离轻链的浓度往往较低；e.主要累及脾脏，淋巴结病很罕见

基础研究发现，WM细胞多起源于经过抗原刺激的、源自生发中心的记忆性B细胞，这群细胞分泌IgM。通过遗传易感性基因、一些细胞因子如IL6、IL10的异常参与，经过IgM MGUS阶段，最后形成WM（图45-1、图45-2）。进一步研究发现，基因MYD88的突变决定了疾病的发生。如果MYD88基因发生失功能性的突变，则记忆性B细胞功能将下降；即发生MYD88L265P突变后，将会与IRAK4结合，激活IRAK1以及TRAF6（图45-3)，后者进一步活化NFₖB通路，导致疾病发生。研究发现MYD88阳性患者的预后更差。根据最近的研究，90%的WM/幼淋细胞淋巴瘤有MYD88L265P突变，而慢淋只有3%阳性。此外CXCR4 WHIM-like突变占30%~35%。因此，检测MYDL265P基因突变有助于进一步明确WM的诊断。

图45-2 WM的发病过程

图45-3 WM基因突变与发病机制

表45-9 各种指数分期法与预后

根据WM国际预后指数（ISSWM）分期，本患者血红蛋白下降伴有β₂-微球蛋白升高，积分为2分，属中危组，5年生存期为68%。按Mayo Clinic预后分期，因有肝脾肿大，但年龄小于60岁，故10年OS只有16%。

该患者入院后常规检查，发现APTT、PT均明显延长，TT正常，但无出血症状。进一步检验，凝血因子II、V、VII、IX、X、VII、XI、XII都减少，但都不低于正常的2%,FDP一次明显升高达36.2mg/L，但纤维蛋白原不明显降低，D-二聚体升高，但不明显，说明没有DIC，但有纤溶增高，能被代偿。WM本身会否引起凝血因子减少？文献报道，WM可引起免疫性血小板减少、获得性vW综合征。文献上早已报道，实验室检查发现副蛋白血症、伴有获得性凝血异常的发生率者并不少见，原发性淀粉样变、MM、WM及MGUS患者可合并止血功能异常，临床上可无出血症状（亚临床型）。本病例临床上并无出血症状，但实验室检查凝血因子减少，有的十分明显，但均大于正常的2%。什么是凝血因子减少的机制？除了肝的产生减少外（该患者的肝肿大），该患者是否还有淀粉样变？因患者血和尿中轻链都增高，淀粉样变可吸附凝血因子，使这些凝血因子易在肝内破坏。该患者无明显淀粉样变的症状（如肾功能低下，舌大等），故可能性不大，必要时，做肝、皮肤、骨髓活检，行Congo红染色。

随着新药的发现，尤其是靶向治疗药物的应用，WM的治疗有了很快的进展，完全缓解率明显提高（表45-10）。目前BTK抑制剂已被FDA批准用于治疗WM，机制为抑制NFₖB通路的活化，而国内也在积极做临床试验加以验证。根据目前资料，多数患者可由利妥昔单抗联合化疗取得满意疗效。而R-CHOP、R-福达拉滨以及R-万珂-Dx方案效果尤为明显，完全缓解率可超过90%。值得注意的是，单药使用利妥昔单抗短时间内可以出现IgM上升，导致高凝滞血症，故不建议使用单药治疗。建议该患者给予血浆置换后.联合R-CHOP方案治疗，而在CR后给予利妥昔单抗维持治疗。

表45-10 各种治疗WM方案的效果