聚焦血液领域临床实战，直击诊疗核心难点！【通例协作】栏目以“真实世界病例”为切入点，精选复杂、疑难、罕见病例，通过「完整诊疗路径还原+多维度专家深度解谜」模式，为临床医生打造沉浸式学习场景。
本期，医脉通特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院张佼佼主治医师分享一例巨球蛋白血症伴凝血因子减少病例并进行深入剖析，以飨读者。
患者1年前无明显诱因下出现消瘦，伴有盗汗、泡沫尿及视力下降，无发热，无腹胀、腹痛，无多饮多尿，无呕血、便血，无咳嗽、咳痰、咯血，无腰痛，无骨痛，无头晕、乏力、皮肤青紫，无关节痛、口腔溃疡，无四肢麻木。外院就诊B超提示肝脾肿大。血生化：IgG 6.49g/dl，IgA 0.01g/dl，IgM 49.77g/dl，β₂微球蛋白5.83mg/L，k 1.94g/L，λ 8.80g/L。尿生化：β₂微球蛋白0.270mg/L ，k 7.7g/L，λ7.4g/L。血免疫固定电泳：阳性IgM、见M带。骨髓常规：有核细胞增生活跃，G/E=3.5；髓象中粒系增生尚可，红系增生欠活跃，巨核系增生活跃；片中淋巴细胞比例偏高，偶见幼淋细胞，且浆细胞易见（约占6%）。骨髓活检：镜下骨髓造血组织与脂肪比约1:3，造血组织中三系细胞均可见到，造血组织中散在淋巴样细胞。病程中，患者神清，精神可，胃纳、睡眠一般，二便如常，1年来体重减轻5kg。
因在外院行骨髓检查发现浆细胞增高，诊断不明，故来我院诊治。
自幼身体健康，十二指肠球部溃疡、反复上消化道出血10余年，近7年未发作；有高血压病史1年余，平时服用降压药控制。否认乙肝、结核等传染病史。5年前行主动脉导管关闭术。否认输血史，否认食物、药物过敏史。
吸烟20余年，饮酒十余年，每日一瓶黄酒、4瓶啤酒。
家中无类似疾病和症状患者。
T 37.7°C，BP 110/70mmHg，神清，全身浅表淋巴结未及肿大，无出血点，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，无啰音，心律齐，无杂音，腹软，无压痛、反跳痛，肝肋下可触及3cm，脾中度肿大（平脐），双下肢无水肿。神经系统体征（一）。
血常规检查结果见表45-1。
表45-1 患者血常规检查结果
凝血功能检查结果见表45-2。
45-2 患者凝血功能检查结果
血生化检查结果见表45-3。
凝血因子检查见表45-4。
表45-4 患者凝血因子全套检查结果
免疫指标检查结果见表45-5。
表45-5 患者免疫指标检查结果
血清蛋白电泳：在γ区可见一M峰，量为16.1%。血免疫固定电泳：IgM、λ见异常浓集狭窄的沉淀带。尿免疫固定电泳：λ、游离λ见异常浓集狭窄的沉淀带。结论：血清中检出M蛋白，为IgM、λ型。尿液中检出本周蛋白，为λ型。
自身抗体检查见表45-6。
表45-6 患者自身抗体检查结果
骨髓涂片：髓片中淋巴细胞比例升高占43.5%，部分淋巴细胞可见浆样分化，少数细胞胞核可见核仁残迹。考虑淋巴浆细胞疾病。
骨髓基因：IgH重排阳性。
骨髓免疫表型：
CD19(+),CD20(+),CD22(+),CD23(+),CD138(-)。
本病例明确诊断为华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia,WM)，关键是血中巨球蛋白明显增高、骨髓中见大量淋巴细胞，部分有浆细胞样分化，凝血因子减少，属亚临床型，故无出血，与巨球蛋白增高有关。由于患者血巨球蛋白很高，达正常的15倍以上，故首次治疗宜采用血浆置换，待血IgM明显下降后，用R-CHOP方案治疗，以后可使用利妥昔单抗维持。如需要，可用对MYD88突变导致的信号通路异常的靶向治疗如硼替佐米、BTK抑制剂，以改善预后。
（1）巨球蛋白血症的诊断、发病机制和鉴别诊断。
（2）巨球蛋白血症的发病情况、分期和预后。
（3）伴发凝血因子减少的原因是什么？
（4）如何治疗？
巨球蛋白来自淋巴浆细胞。浆细胞是从B淋巴细胞分化而来，由于基因的调节变化，B细胞可转向淋巴浆细胞方向分化，恶性克隆性淋巴浆细胞导致巨球蛋白血症（图45-1)。
引起巨球蛋白增多的原因很多，病毒感染早期可伴巨球蛋白（IgM）增多，淋巴瘤中少数可伴血巨球蛋白增多（见下文）。克隆性巨球蛋白血症多数为恶性WM，骨髓中所伴随的瘤细胞，多数属浆细胞样淋巴细胞。本病例IgM明显增高，达4760mg/L，血入链增高(30.6mg/L)，血清蛋白电泳有M蛋白，尿中入轻链阳性。骨髓中淋巴细胞增多，占43.5%，部分淋巴细胞呈浆阳分化，有的呈浆细胞形态，淋巴细胞免疫表型CD19、CD20、CD22和CD23(+),CD138（一），基因IgH重排阳性。
据上分析，本病例符合WM的诊断标准（表45-7）。
图45-1 前体B细胞分化为浆细胞及淋巴浆细胞过程
表45-7 WM及相关疾病的诊断标准
MGUS，意义未明单克隆免疫球蛋白血症。
根据发展过程及伴随的病变，克隆性浆细胞样淋巴细胞伴巨球蛋白增高可分为3种：①意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS)；②冒烟型IgM血症；③巨球蛋白血症或WM。本病例血中巨球蛋白明显增高（达4760mg/L)，骨髓中淋巴细胞43%，部分呈浆细胞样变，故已发展为WM。WM又称LPL/WM。
本病必须与伴有IgM的淋巴瘤（如脾边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤）、淀粉样变、冷凝集素性溶血性贫血及IgM型多发性骨髓瘤作鉴别（表45-8)，这些淋巴瘤骨髓中可见异型幼淋细胞，淋巴结、脾肿大，血中巨球蛋白可高，但一般低于3g/L。本患者无淋巴结肿大，主要变化是血IgM明显增高（达4760mg/L)，伴有λ轻链克隆性增多，无溶血。根据国内诊断多发性骨髓瘤的标准，必须符合：①骨髓中浆细胞>15%并有原浆或幼浆细胞，或组织活检证实为浆细胞瘤。②血清单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG>15g/L。③广泛骨质疏松和（或）溶骨病变。本病例无溶骨改变，骨髓中出现的细胞是浆样变的淋巴细胞，故不符合IgM型MM。
需要排除的其他IgM增多症，尚有IgM型MGUS,IgM-相关的冷凝集素综合征和2型冷球蛋白血症，因无相应的临床表现，可以排除。
表45-8 巨球蛋白血症的各种表现
IgM，免疫球蛋白M;LPL，淋巴浆细胞淋巴瘤；MGUS，意义未明单克隆免疫球蛋白血症；N/A，不适用；PC，浆细胞；WM，华氏巨球蛋白血症；a.表中列出了IgM单克隆丙种球蛋白病的一些重要鉴别诊断。IgM副蛋白几乎可以存在于所有B细胞淋巴组织增生性疾病中；b.全身症状：肝脾肿大、淋巴结病、贫血、高黏血症、实体器官受累和罕见的溶解性病变；c.CRAB特征（高钙血症、肾功能衰竭、贫血和骨病变）;d.通常累及的器官是肾脏、心脏、神经、舌、胃肠道和肝脏。IgM淀粉样蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者的肺、淋巴结、周围神经受累频率较高，心脏受累频率较低，与非IgM AL淀粉样变性相比，游离轻链的浓度往往较低；e.主要累及脾脏，淋巴结病很罕见
基础研究发现，WM细胞多起源于经过抗原刺激的、源自生发中心的记忆性B细胞，这群细胞分泌IgM。通过遗传易感性基因、一些细胞因子如IL6、IL10的异常参与，经过IgM MGUS阶段，最后形成WM（图45-1、图45-2）。进一步研究发现，基因MYD88的突变决定了疾病的发生。如果MYD88基因发生失功能性的突变，则记忆性B细胞功能将下降；即发生MYD88L265P突变后，将会与IRAK4结合，激活IRAK1以及TRAF6（图45-3)，后者进一步活化NFₖB通路，导致疾病发生。研究发现MYD88阳性患者的预后更差。根据最近的研究，90%的WM/幼淋细胞淋巴瘤有MYD88L265P突变，而慢淋只有3%阳性。此外CXCR4 WHIM-like突变占30%~35%。因此，检测MYDL265P基因突变有助于进一步明确WM的诊断。
图45-2 WM的发病过程
图45-3 WM基因突变与发病机制
表45-9 各种指数分期法与预后
根据WM国际预后指数（ISSWM）分期，本患者血红蛋白下降伴有β₂-微球蛋白升高，积分为2分，属中危组，5年生存期为68%。按Mayo Clinic预后分期，因有肝脾肿大，但年龄小于60岁，故10年OS只有16%。
该患者入院后常规检查，发现APTT、PT均明显延长，TT正常，但无出血症状。进一步检验，凝血因子II、V、VII、IX、X、VII、XI、XII都减少，但都不低于正常的2%,FDP一次明显升高达36.2mg/L，但纤维蛋白原不明显降低，D-二聚体升高，但不明显，说明没有DIC，但有纤溶增高，能被代偿。WM本身会否引起凝血因子减少？文献报道，WM可引起免疫性血小板减少、获得性vW综合征。文献上早已报道，实验室检查发现副蛋白血症、伴有获得性凝血异常的发生率者并不少见，原发性淀粉样变、MM、WM及MGUS患者可合并止血功能异常，临床上可无出血症状（亚临床型）。本病例临床上并无出血症状，但实验室检查凝血因子减少，有的十分明显，但均大于正常的2%。什么是凝血因子减少的机制？除了肝的产生减少外（该患者的肝肿大），该患者是否还有淀粉样变？因患者血和尿中轻链都增高，淀粉样变可吸附凝血因子，使这些凝血因子易在肝内破坏。该患者无明显淀粉样变的症状（如肾功能低下，舌大等），故可能性不大，必要时，做肝、皮肤、骨髓活检，行Congo红染色。
随着新药的发现，尤其是靶向治疗药物的应用，WM的治疗有了很快的进展，完全缓解率明显提高（表45-10）。目前BTK抑制剂已被FDA批准用于治疗WM，机制为抑制NFₖB通路的活化，而国内也在积极做临床试验加以验证。根据目前资料，多数患者可由利妥昔单抗联合化疗取得满意疗效。而R-CHOP、R-福达拉滨以及R-万珂-Dx方案效果尤为明显，完全缓解率可超过90%。值得注意的是，单药使用利妥昔单抗短时间内可以出现IgM上升，导致高凝滞血症，故不建议使用单药治疗。建议该患者给予血浆置换后.联合R-CHOP方案治疗，而在CR后给予利妥昔单抗维持治疗。
表45-10 各种治疗WM方案的效果
患者为59岁男性，以消瘦、盗汗、肝脾肿大及高黏滞血症相关症状起病。骨髓涂片淋巴细胞比例显著升高，部分浆样分化。血IgM显著升高，血免疫固定电泳发现IgM、λM带。华氏巨球蛋白血症诊断明确，BTK抑制剂单药可控制疾病，改善预后。
参考来源：王硕、张佼佼. 血液系统复杂病 [M]. 第六章：病例45：巨球蛋白血症伴凝血因子减少。
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