作者：戴韵佳，
1 引言：炎症与皮肤衰老的双向调控关系
1.1 研究背景与意义 人口结构老龄化与慢性疾病负担的上升，使得皮肤健康日益受到关注。皮肤作为最大器官，是外部环境与内在生理状态相互作用的重要界面，也被视为“系统性衰老的窗口”[1]。近年来，“炎症性衰老（inflammaging）”概念引发广泛关注，研究显示慢性低度炎症不仅促进皮肤衰老，还可能影响免疫屏障、色素稳态和屏障功能[2]。 皮肤衰老是由遗传、环境、内分泌及免疫因素共同作用的复杂过程。紫外线照射、空气污染及氧化应激等外源性因素与慢性炎症密切相关，而免疫衰老及代谢紊乱等内源机制亦可驱动促炎状态，造成皮肤结构与功能的系统性退化[3-4]。
1.2 炎症–衰老双向轴机制 衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）是皮肤衰老的重要标志，其诱导细胞因子、趋化因子及基质降解酶的异常分泌，促进炎症微环境形成。例如，成纤维细胞中SASP持续活化可引起胶原降解与弹性流失[3]；而IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子在衰老皮肤中显著升高[5]。 另一方面，衰老细胞的积累亦可进一步启动炎症级联反应，形成恶性循环。诸如Nrf2、m TOR、TGF-β与IGF-1等信号通路参与该过程调控，形成所谓的“炎症–衰老双向轴”[4]。皮肤免疫系统的老化，例如朗格汉斯细胞功能下降、T细胞分化障碍，也在皮肤炎症持续状态中起到关键作用。
1.3研究现状与不足 当前关于炎症与皮肤衰老关系的研究仍存在多方面不足。首先，外源与内源性因素协同作用机制不清：皮肤衰老涉及外源性因素（如紫外线辐射）和内源性因素（如细胞衰老和免疫系统变化）的相互作用，但这些因素如何协同作用形成慢性炎症微环境尚不明确。现有研究发现皮肤衰老与2型炎症、慢性色素障碍疾病（如
炎症性皮肤病与皮肤衰老的因果关系尚未明确：虽然研究发现
炎症在皮肤衰老过程中发挥关键作用，主要通过衰老相关分泌表型（SASP）驱动慢性低度炎症微环境，从而加速组织功能障碍和疾病进展。具体而言，衰老细胞释放促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α），破坏皮肤屏障功能，并促进免疫衰老，增加对特应性皮炎、白癜风等年龄相关性皮肤病的易感性。此外，全身性炎症因素（如肠道微生物群失衡）可进一步加剧这一过程，形成恶性循环。因此，靶向炎症机制（如调节SASP）可能为抗衰老治疗提供新的干预策略。
靶向干预策略靶点单一、缺乏个体化方案：当前针对皮肤衰老的靶向干预策略大多集中在单一靶点，如针对SASP因子或特定细胞因子的治疗。然而，皮肤衰老是一个复杂的多因素过程，缺乏个体化的干预方案，这需要在未来的研究中进一步探索[7]。
2 皮肤衰老的外源性与内源性驱动因素
2.1 外源性驱动因素及其分子机制
2.1.1 光老化 紫外线辐射（UVR）是导致皮肤光老化的主要外源性因素。中波紫外线（UVB）可激活角质形成细胞和成纤维细胞内的炎症小体，诱导IL-1β、IL-6等促炎因子的释放，进而激活MMPs降解胶原和弹性蛋白[8]。长波紫外线（UVA）穿透至真皮层，造成线粒体DNA损伤及ROS过量生成，诱导NLRP3炎症小体激活及SASP因子释放。此外，光老化相关脂质过氧化物如9-HODE可加剧细胞外基质（extracellular matrix, ECM）重塑并维持慢性炎症状态[9]。从分子机制看，紫外线通过调控生长控制转录因子（如表皮基底细胞中的KLF6和真皮成纤维细胞中的HES1）表达促进衰老表型，这些因子表达下调是皮肤衰老的重要驱动因素[8]。 2.1.2 环境污染 颗粒物（如PM10）与臭氧可通过氧化应激与炎症反应协同破坏皮肤稳态[10]。PM10可诱导IgE升高、肥大细胞活化及胸腺基质淋巴生成素(TSLP)等细胞因子表达，同时抑制角蛋白与屏障蛋白表达，削弱皮肤屏障功能[11]。臭氧刺激脂质代谢紊乱，促发ROS生成，加速真皮胶原流失。从分子机制上，联合暴露实验显示，IL-24是应答污染诱导损伤的重要因子[12]。值得注意的是，环境污染与紫外线辐射具有协同效应，共同通过激活NF-κB和MAPK等信号通路，增强炎症反应并加速衰老进程。
2.2 内源性驱动因素及其分子机制
2.2.1 性别差异 皮肤衰老存在性别特异性。女性表现为胶原减少、弹性丧失，与CYR61及Ⅲ 型胶原表达升高相关[13]；男性则通过雄激素调控XRCC4维持DNA修复，延缓成纤维细胞衰老[14]。载脂蛋白D（APOD）作为雄激素下调基因参与抗氧化防御，其表达受雄激素水平调控，剥夺后可促进老化表型[15]。这些发现提示性激素通过调控炎症相关基因表达影响皮肤衰老进程，为个体化抗衰策略提供了理论基础。
2.2.2 炎症反应紊乱 巨噬细胞在维持皮肤免疫稳态中起核心作用。老化过程中，SPRY1通过促进M1型极化加重皮肤炎症并促进ECM降解[16]。M1/M2极化失衡与光老化区域Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ 型胶原耗竭密切相关[17]。近年来有研究人员成功构建了一种新型皮肤炎症性衰老体外模型，其特点是通过应用M1型巨噬细胞的条件培养基上清液诱导人真皮成纤维细胞发生细胞衰老，从而为抗炎性衰老活性成分的高通量筛选提供了有效研究手段[18]。此外，MIF/CD74信号通路激活FOS表达并诱导SASP分泌，进一步促进衰老[19]。黑色素在紫外线刺激下虽具保护作用，但过度积聚反而加剧PIH及瘢痕形成。其中，IL-6在PIH中的促黑素生成效应已被证实，是评估色素沉着及炎症状态的重要生物标志物[20]。
2.3 炎症性皮肤病的共病性与加速衰老机制
2.3.1 特应性皮炎（AD） 临床上AD患者的外观往往有衰老加速的特点。从机制上看，衰老相关免疫失调可加剧AD进程。老年小鼠中，DNCB诱导T细胞皮肤浸润及系统性炎症加剧，伴CD3表达下调[21]。临床上，AD老年患者皮肤弹性下降，与IL-31及TSLP水平升高相关，二者可协同诱导瘙痒与胶原降解[22]。这些都提示AD与皮肤衰老可能存在双向促进作用：慢性炎症微环境加速皮肤结构蛋白降解，而皮肤屏障功能下降又进一步加重炎症反应，形成恶性循环。
2.3.2
2.4 关键分子与信号通路
2.4.1 细胞周期调控 细胞周期调控相关分子是构成皮肤炎症性衰老的核心枢纽。
p16I NK4a 是衰老标志物，在高脂饮食诱导模型中促进皮肤纤维化与炎症。其基因敲除可显著抑制NLRP3小体活化，降低IL-1β/IL-6/TNF-α水平，并阻断NF-κB信号，提示其为潜在治疗靶点[25]。 NLRP3炎症小体在皮肤防御、衰老和长寿科学中的双重作用。在应对急性威胁时具有保护作用，但随着年龄增长，其失调会导致慢性低度炎症（称为"炎症衰老"），加速皮肤和系统衰老过程，并与多种皮肤病（如痤疮、特应性皮炎、银屑病）相关[26]。
2.4.2 离子通道异常 离子通道是炎症和衰老环境的“传感器”。TRPV1过度激活诱导神经源性炎症与MMP表达，增强光老化过程[27]；PANX3功能障碍削弱表皮-真皮连接，影响黏附与伤口修复[28]。 此外，乙酰胆碱受体、钙释放激活通道（CRAC）、氯离子通道和钾通道等的功能失调可能导致钙信号异常、炎症反应失控、细胞增殖紊乱和感觉信号传导异常，这些都是银屑病等炎症性皮肤疾病的核心特征，并与皮肤衰老过程密切相关[29]。
2.4.3 线粒体功能障碍 线粒体功能障碍是连接炎症与衰老的重要分子桥梁。CRAT缺陷诱导糖酵解增强，激活cGAS-STING与NF-κB通路，增强SASP分泌，加速细胞衰老[30]；ANT2耗竭抑制ATP合成与线粒体自噬，ANT2过表达则可缓解皮肤老化，恢复能量稳态并抑制炎症[31]。因此，靶向线粒体功能可能成为打破炎症-衰老恶性循环的有效策略，但仍需解决靶向递送和组织特异性问题。
2.4.4 新兴机制 新兴机制不断拓展对炎症-衰老网络的认识。补体系统（C3a/C5a）过度激活破坏真皮胶原网络并增强炎症反应，与毛孔粗大密切相关[32]。环境毒素AFB₁可通过ERMCS引发Ca²⁺超载及ROS增加，抑制线粒体自噬，诱导早衰[33]。角质层水合下降、经皮水分丢失（TEWL）升高与血清TNF-α、IL-6负相关，提示屏障功能障碍与系统性炎症相关联[34]。这些发现表明皮肤衰老涉及多个系统的复杂交互作用，需采用系统生物学方法深入研究。
3 抗炎与抗衰老治疗策略与研究进展
3.1 天然产物的多靶点干预
3.1.1 植物提取物 大麻萜酚（CBG）通过抑制NF-κB/MAPK信号、激活Nrf2抗氧化通路改善TEWL与红斑[35]；西洋接骨木提取物抑制LPS诱导炎症，保护皮肤细胞[36]；咖啡干细胞提取物（SCECC）促进成纤维细胞迁移并抑制ROS/NO，增强修复能力[37]；显斑筋骨草提取物（AS-E）具抗氧化、美白及抗炎皱作用[38]。 3.1.2 系统抗衰天然化合物 高良姜素与熊果酸通过PPARα/RORγ通路调控炎症与代谢，具抗氧化与抗纤维化潜力[39-40]。肉苁蓉多糖（CDP）激活NRF2/HO-1通路减轻H2O2诱导衰老，并调节色素生成[41]。超分子补骨脂酚能够通过显著增强抗炎基因（包括PTX3、ADAM33和PDLIM1）的转录水平，进而促进Ⅰ型胶原（COL1A1）与Ⅲ型胶原（COL3A3）的合成，并有效抑制多种炎症因子表达。同时，诃子（Terminalia chebula）提取物则通过降低促衰老激酶MAP4K2的转录活性及减少炎症因子CCL3的积累，展现出显著的细胞衰老抑制作用[18]。
3.2 靶向分子通路的合成药物
3.2.1 衰老细胞清除剂与线粒体调节剂 p16INK4a 靶向策略可降低NLRP3活性与炎症因子水平并改善纤维化[25]；恢复CRAT/ANT2表达可逆转线粒体功能障碍、抑制SASP并延缓成纤维细胞衰老[30-31]。针对成纤维细胞衰老的治疗策略，例如抗衰老剂、基于细胞外囊泡的干预措施和代谢重编程，为皮肤年轻化提供了有希望的途径[42]。
3.2.2 局部外用成分 化学剥脱术（TCA-乳酸）通过“可控损伤→色素调节→结构重塑”三阶段改善光老化[43]；
3.3 创新治疗模式 纳米载体可提高人参皂苷、
4 挑战与未来方向
4.1 转化瓶颈与安全性隐忧 天然产物存在生物利用度低、透皮递送困难与稳定性差等问题，多基于体外与动物研究，缺乏大样本、长期临床验证。靶向p16INK4a 或SASP因子的清除策略可能损害组织再生或增加感染、肿瘤风险，需要更完善的体内模型与临床安全性评估[25]。
4.2 前沿研究方向 可通过单细胞组学解析免疫异质性，识别新型标志物与靶点[51]；AI与网络药理整合多组学数据，预测炎症-衰老网络关键节点并加速药物再利用[52]；微生物组-免疫轴调控（肠-皮轴）为系统性炎症控制提供新策略，需解决菌株特异性与长期安全性问题。
4.3 综合性干预策略 围绕精准医学与炎症预测，整合遗传学、激素谱与环境暴露制定个体化方案（如基于雄激素受体多态性影响APOD表达的个体化胶原维持策略）[15]。联合疗法（如衰老细胞清除剂+ANT2激活剂、烟酰胺+海藻糖胶）显示协同增效潜力[44]。同时，基因编辑工具（如靶向p16INK4a的CRISPR技术）等技术及AI的广泛应用亦提出伦理、可及性与监管的新要求。
5 结论与展望
炎症在皮肤衰老发生发展中扮演核心角色。紫外线、污染等外源刺激及线粒体功能障碍、免疫老化等内源因素，共同推动慢性低度炎症状态，进而通过SASP、NLRP3炎症小体及M1型巨噬细胞等机制，促进胶原降解、屏障破坏与色素沉着，导致皮肤衰老表型加重。当前抗衰策略呈双重趋势：多靶点天然产物与靶向细胞周期、线粒体功能及微生态的合成药物并行发展。挑战在于提升天然产物生物利用度、降低长期安全风险，并建立个体化方案的标准化框架。未来研究应聚焦机制-干预整合，强化单细胞技术、AI建模与微生态调控的交叉应用，实现“防-诊-治”一体化抗衰新范式。
参考文献略。
来源：戴韵佳,张建中,邓丹琪,等.炎症与皮肤衰老：机制、干预与未来展望[J/OL].中国皮肤性病学杂志,1-12[2026-01-09].
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