78岁白人男性患者，因长期进行性蛋白尿就诊。

• 高血压、外周血管疾病、冠状动脉疾病，曾行经皮冠状动脉介入治疗；

• 脾肿大、血小板减少及低丙种球蛋白血症，长期接受每月静脉注射免疫球蛋白治疗；

• 巨细胞性贫血，接受促红细胞生成素注射治疗；

• 血脂异常、控制不佳，HDL水平极低（<5 mg/dL，参考范围40-59 mg/dL）；

• 慢性肾脏病II期；

• 患者11年前曾通过血清蛋白电泳（SPEP）检测到一过性少量单克隆IgAλ，但当时尿蛋白电泳（UPEP）结果为阴性，血清游离轻链比（sFLC）正常，骨髓活检（BMBx）亦未见异常。后续SPEP随访中未再检出单克隆蛋白。44个月后的第二次骨髓活检发现微量κ限制性浆细胞群（<总细胞数的1%）。

患者为收养儿，无家族病史可查。

未见水肿、淋巴结肿大及角膜混浊。

进一步复查患者的血脂谱。结果显示，患者HDL-C在过去10年持续偏低，波动于<3–12 mg/dL（参考范围 40–59 mg/dL），而甘油三酯和总胆固醇水平均正常。胆固醇酯占总胆固醇的比例仅为11%（参考范围 60%–80%），支持LCAT缺乏症的诊断。血清α-半乳糖苷酶活性正常，可排除法布雷病。

对与原发性高甘油三酯血症及相关疾病相关的基因（APOA5、APOC2、APOE、CREB3L3、GPD1、GPIHBP1、LCAT、LIPA、UPC、LMF1、LPL 和 LRP6，包括对 APOE E2/E2 纯合子的靶向检测）的编码区及内含子/外显子边界区域，以及已知存在致病变异的区域，进行了下一代测序（NGS）和/或 Sanger 测序分析。同时采用 NGS 和/或基于聚合酶链反应（PCR）的定量方法，检测上述基因的缺失和重复变异。结果未检测到可报告的致病变异、可能致病变异或意义未明变异，也未检测到 APOE E2/E2 纯合子。

为了明确肾小球上皮下沉积物的蛋白质组成，对肾小球进行了激光显微切割，随后采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析。结果显示，沉积物中未检测到任何已知的MN抗原，包括 PLA2R、THSD7A、EXT1/EXT2、NELL1、SEMA3B、CNTN1、NCAM1、PCSK6、HTRA1、PCDH7、FAT1 和 NDNF。然而，质谱在两份独立的显微切割样本中均检测到了LCAT（专属谱图计数分别为 14 和 11）和 SAP（专属谱图计数分别为 140 和 132）。在既往使用相同方法和平台检测的 73 例 PLA2R 阴性膜性肾病（包括 41 例已明确靶抗原者）、2 例 PLA2R 相关膜性肾病、2 例 IgG3 型 PGNMID、1 例伴隐匿性 IgGκ 沉积的膜性样肾小球病（MGMID）、1 例单克隆膜性肾病、1 例 C3 肾小球肾炎、2 例 IgA 肾病、1 例糖尿病肾小球硬化、1 例局灶节段性肾小球硬化以及 1 例抗体介导性排斥反应中，均未检测到 LCAT。SAP 免疫组化染色显示肾小球基底膜（GBM）呈弥漫颗粒状阳性（图1L）。

为了明确肾小球中的脂质成分，研究团队参考近期发表的一项迟发型法布雷病研究方法，对肾小球进行了LC-MS/MS脂质组学分析。热图聚类结果显示，肾小球内的磷脂（主要为磷脂酰胆碱和鞘磷脂）含量升高，而神经酰胺含量降低。磷脂酰胆碱是细胞膜的主要组成成分之一。已知LCAT 可将 1 个酰基从磷脂酰胆碱转移至胆固醇，以合成胆固醇酯。在此过程中，LCAT 还会生成溶血磷脂酰胆碱。本研究中观察到多种磷脂酰胆碱的累积，提示该类脂质在LCAT 代谢途径中存在异常。神经酰胺的减少可能反映LCAT 活性下降，因为已有研究表明，神经酰胺有助于提高磷脂酰胆碱对 LCAT 的可利用性。

患者初始接受赖诺普利治疗，但出现肌酐升高至1.99 mg/dL，故换用氯沙坦。随后其血清肌酐降至1.22 mg/dL，蛋白尿也恢复至正常水平（<200 mg）。此后蛋白尿反弹至1.3 g/g，遂启用达雷妥尤单抗治疗。至肾活检后22个月（启动化疗后15个月），患者蛋白尿为682 mg，血清肌酐为1.63 mg/dL，而高密度脂蛋白水平仍低于5 mg/dL。