作者：杨华静  王凤燕  梁振宇  杨宇琼 陈荣昌

第一作者单位：广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心

通信作者：陈荣昌，广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 广州国家实验室深圳河套研究院

引用本文：杨华静, 王凤燕, 梁振宇, 等.慢性阻塞性肺疾病年度进展2025[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2026, 49(1): 65-70. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20251106-00688.

摘要

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）作为全球第三大致死原因，其疾病负担持续加重，已成为重大公共卫生挑战。过去1年间，该领域在精准诊疗方面的研究取得突破性进展。在筛查诊断方面，基于医疗资源分级的多层次筛查体系实现了从问卷初筛、简化肺功能到人工智能辅助CT分析等多种手段形成协同；多维诊断标准的建立突破了传统肺功能评估的局限性，显著提升了早期高危人群的识别精准度。在疾病演进研究层面，从慢阻肺病前期预警指标的确立到各临床表型的机制解析，系列研究揭示了小气道功能障碍的始动作用、轻中度慢阻肺病的异质性特征、黏液栓动态演变规律及肺气肿表型的分子基础。在治疗领域，针对2型炎症的生物制剂（如度普利尤单抗、美泊利珠单抗）在嗜酸性粒细胞表型患者中展现出卓越疗效，为推进基于表型的个体化治疗策略提供了新选择。这些突破性进展共同构建了慢阻肺病精准诊疗新范式，推动着疾病管理进入从早期预警到精准干预的全流程管理新阶段。

慢阻肺病是一项重大的全球公共卫生挑战。该病全球患病人数已累计超过4亿，持续位列全球第三大死因，其患病率、危险因素及时间趋势均呈现出显著的地域异质性。我国40岁及以上人群的慢阻肺病患病率为13.6%，慢阻肺病相关死亡人数位居全球首位。在我国慢阻肺病防控领域多年的努力下^［2］，1990至2021年间，年龄标准化发病率从每10万人口271.2例下降至215.6例，年龄标准化患病率从2 761.8例降至2 499.4例，年龄标准化病死率从231.8例降至73.2例，年龄标准化伤残调整寿命年从3 852.6年降至1 227.7年。然而，我国慢阻肺病粗患病率仍在增加，尤其是在老年人群中。更多的研究证据显示地水平的烟草暴露也是慢阻肺病最重要的独立危险因素。一项哥本哈根城市心脏长期纵向随访研究纳入了19 698名20岁以上受试者^［3］，发现即使吸烟量低于10包年，仍有23%的吸烟者在5年内进展为慢阻肺病；长期随访更发现，该人群确诊后急性加重风险增至1.83倍，全因死亡风险上升31%，且存在明确剂量-效应关系。进一步研究表明，性别是烟草毒性易感性的关键影响因素。Çolak等^［4］基于对10.5万成人的哥本哈根普通人群数据显示，女性对烟草毒性具有更强生物易感性。在吸烟量≥50包年的重度吸烟者中，女性急性加重风险高达从不吸烟者的41.6倍，呼吸相关死亡风险增至11.1倍，均显著高于男性（分别为23.7倍和5.66倍）。

为实现慢阻肺病早期筛查，多项研究针对不同医疗资源场景提出了创新解决方案。在资源有限地区中，圣乔治呼吸问卷（St. George′s respiratory questionnaire，SGRQ）结合呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）的联合方案显示出作为慢阻肺病初筛工具的潜力^［5］。研究证实，通过采用“SGRQ总分≥12分或PEF低于性别特异性阈值（男性<400 L/min、女性<250 L/min）”的标准，该方案不仅实现91%的高敏感性，更具备98%的阴性预测值，能有效排除非患者，为资源匮乏地区提供了可靠的初级筛查工具。在具备基础肺功能检测条件的医疗机构，简化版肺功能方案突破了传统操作瓶颈^［6］。该方案仅需单次合格操作即可达到接近金标准的诊断效能（受试者工作特征曲线下面积=0.972），在保持96.6%敏感度和98.1%阴性预测值的同时，将检测时间从32.1 min压缩至2.8 min，大幅降低了操作难度与设备占用时间，为社区大规模筛查提供了兼具准确性、时效性与可操作性的实用路径。对于配备CT设备的医疗机构，基于人工智能的AutoCOPD模型望实现肺癌与慢阻肺病的同步筛查^［7］。该模型通过提取全肺吸气相CT的定量特征，经过大型多中心、多族裔数据集训练，在不同剂量、不同扫描设备的CT均保持稳定性能。其创新性地采用临床易推广的定量指标替代复杂影像组学特征，并通过在线平台为临床医生提供便捷的决策支持。

慢阻肺病的临床诊断体系正经历重要范式转变。传统以肺功能为核心的标准虽能识别典型气流受限，却难以刻画这一复杂异质性疾病的全貌。有学者基于慢性阻塞性肺疾病遗传流行病学研究（the genetic epidemiology of COPD，COPDGene）和加拿大慢性阻塞性肺疾病队列研究（the Canadian cohort obstructive lung disease，CanCOLD）两大前瞻性队列，开发并验证了一种全新的慢阻肺病多维诊断标准^［8］。该标准创新性整合了临床症状、生活质量评估和胸部CT影像特征，构建了双路径诊断架构，包括（1）主要诊断类别：需符合气流受限（支气管扩张剂后FEV₁/FVC<0.70）且至少满足1项次要标准（胸部CT证实肺气肿/支气管壁增厚、呼吸困难、呼吸相关生活质量差或慢性支气管炎）；（2）次要诊断类别：针对非气流受限者，需同时具备至少3项临床特征（对于呼吸道症状可能由其他原因引起者，必须包括肺气肿和支气管壁增厚这两项标准）。应用该标准后，约15%被传统方法漏诊的无气流受限者被重新识别为慢阻肺病患者。该人群死亡风险较非慢阻肺病人群显著升高（HR值为1.98，95%CI：1.67~2.35），急性加重发生率明显增加（IRR值为2.09，95%CI：1.79~2.44），且FEV₁年下降速度加快（β值为-7.7 ml/年；95%CI：-13.2~-2.3）。同时，约7%仅存在轻度气流受限但无实质病变者被排除诊断，其长期预后与无气流受限人群相当。这一多维诊断标准在中国社区人群的前瞻性ECOPD队列中进一步得到验证^［9］，在包括从不吸烟者在内的中国人群中展现出良好的适用性。这一诊断体系的建立，实现了精准识别高危患者与减少过度诊疗的双重目标。

慢阻肺病前期作为疾病进展的关键阶段，是临床早期干预的重要窗口。基于我国慢阻肺病监测横断面调查数据的一项前瞻性队列研究纳入了3 526名非慢阻肺病受试者，结果显示^［11］，多种前期指标与肺功能加速下降显著相关，其中小气道功能障碍被确认为预警核心指标——近半数新发病例与其相关，且在吸烟与非吸烟人群中均为主要风险因素。进一步的显微CT与组织病理学研究揭示^［12］，小气道阻塞呈现从黏液栓介导的功能性阻塞向结构性破坏演变的规律，提示黏液栓形成可能是小气道功能障碍的早期关键启动因素。此外，COPDGene研究对有吸烟史但肺功能正常却出现急性加重的人群进行分析发现^［13］，每发生一次急性加重事件，其FEV₁年下降速度增加2.96 ml（95%CI：1.81~4.12）；而经历至少1次严重加重事件者，其FEV₁年下降速度较无严重加重者额外增加14.6 ml（95%CI：8.56~20.6），全因病死率几乎翻倍（HR=1.97，95%CI：1.40~2.77）。

在我国，超过90%的慢阻肺病患者属于轻中度范畴。尽管处于疾病早期，这部分患者已出现肺部结构破坏，并伴随不良临床预后。基于单细胞测序研究发现^［14］，轻中度慢阻肺病患者体内存在一种具有保护作用的间质巨噬细胞新亚群，该细胞表现独特抗炎特性及弹性蛋白酶分泌减少的特征。研究进一步揭示了上皮-免疫细胞间的新型调控机制——SCGB3A2-MARCO信号轴。这一在疾病早期被激活的内源性保护通路，为开发针对轻中度慢阻肺病的免疫调节疗法提供了关键分子靶点。一项慢阻肺病研究中的亚群和中间结局指标（subpopulations and intermediate outcome measures in COPD study，SPIROMICS）研究将轻中度慢阻肺病分为两种影像学亚型：肺气肿型和非肺气肿型。尽管两组肺功能年下降率无显著差异（-56.1 ml/年比-46.9 ml/年），但肺气肿型组临床症状负担更重，表现为SGRQ评分恶化更明显（增加0.9分/年）且1年急性加重发生率更高（0.36 次/人比 0.25次/人）^［15］。早期慢阻肺病队列（early chronic obstructive pulmonary disease，ECOPD）队列显示^{［16, 17］}，伴通气效率受损或运动耐力下降的轻中度慢阻肺病患者，其肺功能年下降速度更快，急性加重风险更高，症状负担也更重。尽管已取得这些重要进展，针对轻中度慢阻肺病患者群体的研究仍存在相当空白，亟需进一步深入探索并开发有效的早期干预策略。

Bell等^［18］基于COPDGene队列中8 972例烟草暴露人群的横断面数据，采用弹性主图分析方法构建了慢阻肺病表型动态演化模型。该研究识别出六大具有显著差异的临床表型：亚临床型、肺实质异常型、慢性支气管炎型、严重气道疾病及男性/女性肺气肿型。通过纵向数据验证，该模型清晰展现了表型演化的主要路径，其中从亚临床型向肺气肿型的转化是最主要的演进轨迹，部分病例通过气道病变主导的表型（包括慢性支气管炎型和严重气道型）作为过渡阶段。生存分析结果进一步证实了该表型分型体系的预后价值，其中男性肺气肿型患者的病死率显著最高，达到55.5%。这一突破性方法实现了通过机器学习方法将静态数据动态化，揭示了慢阻肺病表型转换规律。

当前吸烟已被确定为一种独立的临床表型，而不仅仅是危险因素^［19］。这类患者临床预后交差，具体表现为急性加重首次住院风险增高，生活质量显著受损。新近研究证实，当前吸烟者对吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）治疗反应性降低。Mathioudakis等^［20］基于FLAME研究（1 332例）的事后分析发现，在基线血嗜酸性粒细胞计数（blood eosinophil count，BEC）≥200个/μl的慢阻肺病患者中，当前吸烟者使用长效毒蕈碱拮抗剂（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）联合长效β₂ 受体激动剂（long-acting beta-2 agonist，LABA）在预防中重度急性加重方面优于LABA+ICS。具体而言，与LABA+LAMA相比，LABA+LAMA使既往吸烟者的急性加重风险降低（RR=0.68，95%CI：0.50~0.92），却使当前吸烟者的风险升高（RR=1.57，95%CI：1.04~2.36）。

肺功能加速下降是慢阻肺病进展中具有重要临床意义的表型。近期研究发现，此类患者存在独特的气道黏液特性和微生物特征。Meldrum等基于伦敦慢阻肺病队列的前瞻性研究揭示^［21］，年FEV₁下降量达156 ml的加速下降表型呈现独特的黏液病理改变：黏蛋白MUC5AC和MUC5B浓度显著升高，并与特定致病菌（如无色杆菌、克雷伯菌）形成稳定的“黏液-微生物”共生模式。在微生物组层面，加速下降组中潜在致病菌（包括无色杆菌属、克雷伯菌属及鲍特菌属）的相对丰度明显上升，且与肺功能下降速率呈正相关。这些发现从“黏液-微生物”协同作用的角度揭示了疾病进展的新机制，为早期识别高危患者和开发靶向干预策略提供了重要依据。

肺气肿为主型与非肺气肿为主型慢阻肺病在临床表现及疾病进展方面存在显著差异，近期研究揭示了两者在分子层面的异质性。Zhang等^［22］整合了COPDGene与SPIROMICS两大独立队列的蛋白质组学数据，鉴定出64种差异表达的血浆蛋白。这些蛋白主要富集于细胞黏附、细胞外基质重构及上皮-间质转化等通路。进一步的蛋白质互作网络分析识别出以PXDN和EFNA2为核心节点的调控模块，同时遗传学分析证实LRMDA基因位点（rs2579762）与肺气肿表型及其相关生物标志物（包括sRAGE与GM2激活蛋白）存在显著关联。这些发现从多组学层面阐明了两种慢阻肺病表型的分子基础差异，为建立精准的疾病分型体系和开发个体化治疗策略提供了重要科学依据。

气道黏液栓作为当前慢阻肺病研究的热点领域，在慢阻肺病临床管理中的关键价值已获多维度循证支持。在风险预测层面，我国的前瞻性队列研究（194例）采用肺段累及数量（0~18分）量化黏液栓负荷，结果显示评分每增加1分，中重度急性加重风险上升8.3%（IRR=1.08，95%CI：1.01~1.16）；当累及肺段≥4个时，患者两年内急性加重风险为无栓组的5倍（95%CI：1.84~13.75）^［23］。该一发现与Emily等^［24］的结果相互印证：该研究基于COPDGene队列（3 250例），显示约45%的GOLD 2~4级患者存在黏液栓，且黏液栓数量与急性加重呈剂量效应关系，其中≥3个黏液栓者的中重度及重度急性加重风险显著升高（RR=1.07，95%CI：1.05~1.09；RR=1.05，95%CI：1.01~1.08）。在疾病进展层面，Mettler等^［25］基于COPDGene队列对重度吸烟慢阻肺病患者进行分析，经5年随访发现持续存在黏液栓的患者FEV₁年下降速度由37.2 ml加速至60.4 ml，而黏液栓缓解者的肺功能衰退速率则可恢复至与无栓组相当。在技术应用领域，van der Veer等^［26］首次将人工智能系统系统（LungQ平台）成功应用于黏液栓自动量化，为实现大规模人群的精准评估提供了可靠工具。上述研究共同构建了涵盖自动化测量、风险分层与进展评估的黏液栓全程管理证据体系，奠定了其在慢阻肺病精准管理中的重要地位。

近年来，新型生物标志物的快速发展为慢阻肺病的精准表型分型提供了重要支持。其中，基于COPDGene队列CT影像分析提出的气道锥度斜率（T斜率）指标^［27］，通过量化气道近端到远端的累积横截面积沿气道树长度变化的速率，有效反映气道进行性狭窄或气道减少的病理改变。研究显示，T斜率与疾病严重程度呈显著负相关，其数值从非吸烟者的2.69逐步降至GOLD 4级患者的1.57。T斜率每降低一个标准差，对应FEV₁年下降速度加快4.5 ml（95%CI：-7.32~-1.67）、急性加重风险增加（IRR=0.78，95%CI：0.73~0.83）以及死亡风险升高（HR=0.79，95%CI：0.72~0.86），证实其作为独立预后评估指标的重要临床价值。

度普利尤单抗可阻断白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和IL-13的共享受体成分（抗IL-4Rα），最新一项研究汇总分析纳入BOREAS和NOTUS两项3期随机、双盲、安慰剂对照试验的全意向治疗人群数据^［28］，研究对象为当前或既往吸烟者（吸烟史≥10包年）、年龄40~85岁、筛选时BEC≥300个/μl且筛选期前1年内有慢性咳痰症状的中至重度慢阻肺病患者。研究显示，在标准三联疗法基础上每两周皮下注射300 mg度普利尤单抗治疗52周（938例）后，与安慰剂组（936例）相比显著降低中重度急性加重的年化率（年化率：0.794比1.156，IRR=0.687，95%CI：0.595~0.793），并延长首次重度加重发生时间（HR=0.611，95%CI：0.409~0.912），且其不良事件发生率与安慰剂组相似。进一步研究证实，度普利尤单抗可显著抑制2型炎症生物标志物^［29］。治疗52周后，与安慰剂组相比，患者总IgE、呼出气一氧化氮、嗜酸性粒细胞趋化因子-3及肺部活化调节趋化因子分别下降22.5%、28.6%、8.8%和14.4%。同时，基线BEC和呼出气一氧化氮水平越高，度普利尤单抗降低急性加重风险的效果越显著。

美泊利珠单抗是一种靶向IL-5的人源化单克隆抗体。IL-5在嗜酸性粒细胞性炎症中起核心作用，约20%~40%的慢阻肺病患者存在该类型炎症。MATINEE研究（一项3期随机双盲安慰剂对照试验）纳入了年龄≥40岁、BEC（筛选时≥300个/μl且筛选前12个月内≥150个/μl或随机化分组前14~21 d内≥150个/μl）、且目前接受三联吸入治疗的中至重度慢阻肺病患者^［30］。研究显示，与安慰剂组（401例）相比，接受每4周皮下注射100 mg美泊利珠单抗持续治疗52~104周（403例）可显著降低中重度急性加重年化率（年化率：0.80比1.01，RR=0.79，95%CI：0.66~0.94），延长首次中重度急性加重时间（419 d比321 d，HR=0.77，95%CI：0.64~0.93）。在肺功能改善、健康相关生活质量和症状评分方面，两组未观察到显著差异，且不良事件发生率组间相当。

本瑞利珠单抗是一种靶向IL-5受体α的人源化单克隆抗体。目前针对其在稳定期2型炎症表型慢阻肺病患者中的疗效评估正在进行三期临床试验（RESOLUTE研究），同时其在急性加重期的治疗价值也已获得初步验证。ABRA2二期研究纳入了哮喘或慢阻肺病急性加重且BEC≥300个/μl的患者，随机分配至标准泼尼松龙组、苯拉珠单抗单药组及联合治疗组^［31］。研究结果显示，与单用泼尼松龙相比，苯拉珠单抗治疗组（包含单药及联合治疗）在90 d内治疗失败风险显著降低74%（OR=0.26，95%CI：0.13~0.56），28 d症状评分改善更显著（VAS评分平均差值为49 mm，95%CI：14~84），且未出现高血糖等糖皮质激素相关不良反应。

托雷奇单抗（Tozorakimab）是一种靶向IL-33的单克隆抗体。FRONTIER-4二期研究显示^［32］，托雷奇单抗在中重度慢性支气管炎型慢阻肺病患者中未达到主要终点，但在既往年加重次数≥2次的频繁急性加重人群可改善支气管扩张剂后FEV₁（最小二乘均值差=124 ml，80%CI：47~201 ml），降低复合恶化事件风险（HR=0.61，80%CI：0.37~1.00）。该结果表明IL-33靶向治疗可能更适用于频繁急性加重的慢阻肺病亚组人群。恩塞芬汀（ensifentrine）是一种新型的选择性磷酸二酯酶3（phosphodiesterase 3，PDE3）和PDE4双重抑制剂，具有舒张支气管和抗炎的作用。近期Sciurba等^［33］对ENHANCE-1和ENHANCE-2两项三期临床试验进行事后分析填补了既往研究在各慢阻肺病各亚组中的疗效证据空白，在包括年龄、性别、种族、背景维持用药、慢性支气管炎、BEC、慢阻肺病严重程度和急性加重史在内的各患者亚组，急性加重发生率和风险的降低程度相似。这些结果为恩塞芬汀的临床应用提供了扎实的循证医学依据。

参考文献（略）