复诊时听到患者说「又找回了原来的自己」，是精神科临床工作最让人满足的体验之一。然而视执业环境而定，这种理想的情况既可能比较多，也可能非常少。例如，患者有时候会出现多种药物治疗都不成功的情况，进而被定义为所谓的「难治性」。

难治性的定义差异很大，即便针对同一种诊断也是如此。某一领域的专家通常会就某种精神疾病的定义达成共识，而这种共识往往是动态变化的，其目的在于指导指南撰写、确定临床试验的入组资格、支持FDA对药物适应证的批准等，临床实际情况往往相当复杂。

例如，目前公认的难治性精神分裂症定义是：在足量足疗程治疗的前提下，至少经历过两种抗精神病药治疗失败。氯氮平是目前唯一一种获FDA批准治疗难治性精神分裂症的药物，但使用氯氮平的患者中仍有多达60%进一步符合「氯氮平难治性精神分裂症」的标准，即经过「充分」的氯氮平治疗后，仍持续存在至少为中度的阳性、阴性或认知症状，症状减轻幅度不足20%。「充分」定义为氯氮平血药浓度超过350ng/mL，治疗至少8-12周，且患者在治疗前存在至少中度的功能损害。

关于难治性是如何发生的，每一种精神障碍都有共同因素和特异性因素。很多精神障碍的共同因素之一是治疗延迟，即症状出现后很长时间不治疗。美国国家心理健康研究所（NIMH）资助的「精神分裂症首发早期治疗恢复项目」中，404名参与者的中位精神病未治疗时间（DUP）为74周。与DUP＜74周的患者相比，DUP＞74周的患者在接受为期2年的强化和综合治疗干预后，症状和生活质量转归更差。

相比于精神分裂症，难治性抑郁的定义更不明确。一个常用的定义是：对至少2种口服抗抑郁药足量足疗程治疗反应不佳。一名抑郁症患者可能对2种不同的SSRIs反应不足，而如果剂量和疗程是足够的（基于患者自己的报告），就足以使其被界定为难治性。

本文作者避免针对任何抑郁症患者使用「难治性」这一术语，其他任何精神障碍事实上亦是如此。这源于我多年前的观察：一些患者在定义上确实符合难治性的标准，然而如果被告知这一点，他们往往会表现出绝望和无助。这显然损害了他们的自尊，增加了自我苛责，而且患者经常会感觉所谓的「难治性」是他们自己的过错。

相反，我会向他们解释多种可能阻碍症状改善的因素（图1），并表示我们将一步一步地朝着共同的目标——症状改善——前进。我还会提供心理教育，说明我们对大脑和精神障碍病因的认识仍然有限，以及精神药理学这一领域仍然年轻，随着时间的推移，未来很可能会出现新的治疗选择。

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图1 患者对某种药物反应不佳时，临床需要考虑的因素（重制自Miller JJ, 2025）

作为一名从业35年、专业方向为精神药理学的精神科医生，我认为，仅依据两次药物治疗失败就给患者贴上「难治性」的标签是错误的。以抑郁症为例：一个主要的误区在于，当患者的抑郁症状未能改善时，人们往往会自动认为，是患者的抑郁症对药物具有「抵抗性」，而不是该药物并不适合治疗这名患者的抑郁症。第二种药物「失败」之后，抑郁症就有可能被定性为难治性，接下来通常是更激进的药物治疗，或转而进行经颅磁刺激、电休克治疗或迷走神经刺激等。这种针对抑郁症的常见治疗思路往往处于一个孤岛之中，其运作的前提是假定患者的诊断是正确的，并且已接受了本应是最优的干预措施，但事实未必如此。

很多因素汇聚在一起，形成了精神科广泛使用的难治性的定义。然而如图1所示，患者对某种药物治疗没有反应的原因可能有很多，而这些原因与药物本身无关。

很多接受生物医学训练的精神科医生将药物作为一系列精神障碍的主要治疗方式。精神医学这一领域还很年轻，我们在药物作用机制方面的知识储备非常有限。精神分裂症很好地说明了这一点：作为唯一获得FDA批准治疗难治性精神分裂症的药物，氯氮平也不过能改善其中40%的患者的症状。

我们的文化对药物抱有很高的期望，认为药物是搞定各种不适的正牌手段。非药物治疗的使用明显不足。尽管在真实世界临床中，让患者接受到这些治疗往往并不容易，尤其是心理治疗，但对于很多诊断，尤其是创伤后应激障碍、强迫症、轻度抑郁、适应障碍及各种人格障碍而言，心理治疗应作为初始一线治疗。

精神科的所有新患者都应接受一整套实验室检查，包括常规开具的检查项目，以及基于其主诉症状判断的更有针对性的检查。初始评估还可以包括尿液药物筛查，以排查精神活性物质的使用情况。

精神科首诊应纳入针对生活方式因素的评估和教育，这些因素既可以改善也可能加重当前的症状，包括睡眠卫生、社会心理应激因素、营养、运动、物质使用及放松方法。应针对当前和既往的社会心理应激因素进行全面的探讨、评估和记录。每次随访均应重新评估这些应激因素的状况，以及为改善它们所采取的策略或可利用的资源。挖掘患者的主要支持系统，并邀请其参与治疗过程。

需要对当前的精神医学培训模式进行积极而深入的评估。尽管存在现实困难，但我个人强烈支持90分钟的初始精神科评估，这个时长能够为全面评估提供充足的空间，建立包含图1所列因素的数据库，从而为制定更加全面且有针对性的治疗方案提供依据。「15分钟调药」尽管对很多患者也是足够的，尤其是在患者已获得有效治疗、目前处于稳定维持期时，但对于很多复诊并不够。

精神医学是一个年轻、令人振奋、快速发展且受人尊敬的专业。随着我们通过自我反思以及倾听和学习患者的体验来改进治疗方式，我们的治疗结构也在不断变化。任何专业都有可能逐渐陷入孤立化的治疗模式，从而错失其他干预措施的机会；这些干预措施本可协同改善患者结局，或随着信息的积累和患者故事的逐步展开而让治疗耳目一新。与其说「难治性」，不如将其重新命名为「对X类药物两轮治疗无反应」。我认为这更准确地描述了临床上正在发生的情况。

信源：John J. Miller. Treatment Resistance: It’s Complicated. Psychiatric Times. September 11, 2025. https://www.psychiatrictimes.com/view/treatment-resistance-its-complicated

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