《国际妇产科联盟(FIGO)2025妇癌报告——卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌诊治指南》解读
2025-12-30 来源:中国实用妇科与产科杂志

作者:李晶,李惠,谭秋华,吴妙芳等,中山大学孙逸仙纪念医院妇产科


近日,国际妇产科联盟(FIGO)公布了2025妇癌报告——卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌诊治指南(以下简称指南),新版指南根据近年来多项临床研究进展进行更新。本文系统介绍该指南内容并进行简要解读。


1解剖


1.1  卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌  2014年,FIGO妇科肿瘤委员会修订了卵巢癌的分期系统,将卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌纳入同一分期系统。若可明确原发部位,应标明原发部位为卵巢、输卵管或腹膜;若无法确定,则应标注为“原发部位不确定”(undesignated)。


以往认为原发输卵管恶性肿瘤极为罕见。然而,组织学、分子学和遗传学证据表明,大多数先前被归类为卵巢或腹膜来源的高级别浆液性癌(high‑grade serous carcinomas,HGSCs)实际起源于输卵管伞部。故输卵管癌的实际发病率被严重低估了。当前学界普遍认为:卵巢、输卵管及腹膜的高级别浆液性癌应视为一类疾病,而不再以卵巢作为默认原发部位,除非其原发部位明确为卵巢。对于此类发生于卵巢、输卵管或腹膜且具有浆液性组织学特征的子宫外肿瘤,可统一称为“米勒管癌”(Müllerian carcinoma)或“盆腔浆液性癌”(pelvic serous carcinoma)。但“盆腔浆液性癌”这一称谓仍存在争议,因为一些腹膜肿瘤可能起源于盆腔外腹膜。因此,指南建议使用更简洁的术语“浆液性癌”,其中绝大多数为高级别浆液性癌。


腹膜癌无独立的分期系统,临床上采用FIGO分期,但不可能存在Ⅰ期腹膜癌。


1.1.1  原发部位  卵巢上皮性肿瘤可能起源于子宫内膜异位症或米勒管上皮的皮质包涵囊肿,后者可能是输卵管上皮异位的一种形式。卵巢上皮性肿瘤包括低级别子宫内膜样癌、透明细胞癌、交界性及低级别浆液性癌和黏液性癌。这些肿瘤被认为从较低级别前驱病变(如子宫内膜异位囊肿和囊腺瘤)缓慢演变而来。输卵管癌起源于输卵管远端,由伴有TP53突变的癌前浆液性增生病变(p53标记)或浆液性输卵管上皮内癌(serous tubal intraepithelial carcinomas,STICs)发展而来。其中高级别浆液性癌占大多数,但也可包括癌肉瘤。几乎所有这些高级别癌都伴有TP53突变。


1.1.2  淋巴和淋巴结引流  卵巢和输卵管的淋巴引流通过子宫-卵巢、骨盆漏斗韧带和圆韧带途径以及髂外附属途径进入以下区域淋巴结:髂外淋巴结、髂总淋巴结、髂内淋巴结、骶外侧淋巴结、腹主动脉旁淋巴结,偶尔还包括腹股沟淋巴结。腹膜表面可通过膈肌淋巴管引流,因此可到达膈上的主要静脉血管。


1.1.3  其他转移部位  腹膜(包括大网膜和盆腹腔器官)是卵巢癌和输卵管癌最常见的播散部位,包括膈肌和肝脏表面,也可累及胸膜。其他腹膜外或胸膜外播散相对少见。若经系统、仔细的病理学检查排除输卵管或卵巢原发,而恶性肿瘤似乎起源于腹膜表面者,应诊断为腹膜癌,其病程和播散途径类似HGSCs,继发累及卵巢和输卵管十分常见。这些“腹膜”肿瘤可能起源于输卵管上皮异位症,或由发生TP53突变的输卵管上皮细胞游离种植所致。


1.2  分类原则  虽然CT可帮助描绘腹腔病灶范围,但预测手术能否达到满意减灭的特异度和敏感度相对较低。氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)和磁共振脑成像(MRI)可能较CT具有更高的诊断性能,但成本高昂,目前在常规实践中的作用尚不确定。卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌应通过手术进行分期,手术所见可确定明确的组织学诊断、分期,从而决定患者预后。


部分晚期患者,在计划性手术前,给予3个周期化疗是合适的。这些患者在开始新辅助化疗(NACT)前进行明确的组织学诊断是必要的,这不仅是为了确定诊断,也为了确保有足够的组织进行同源重组缺陷(HRD)检测以及体细胞BRCA检测。


胸部X线片可作为胸腔积液的筛查手段。但由于远处转移不常见,除非有症状,否则没有必要进行其他影像学检查。血清糖类抗原(CA125)水平有助于确定化疗反应,但对分期并无帮助。


1.2.1  输卵管受累  输卵管受累可分为3种情况:(1)输卵管腔内肿物明显可见,有肉眼可见的输卵管肿块,伴有输卵管上皮内癌(原位癌),这种情况肿瘤推测起源于输卵管。这些病例应进行手术分期和组织学确诊,由此可以明确肿瘤是否扩展至黏膜下层或肌层,以及是否累及浆膜或突破浆膜。这些特征以及肿瘤的单侧性或双侧性、有无腹腔积液都应该明确。(2)可观察到与输卵管上皮内癌相关的广泛播散性浆液性癌。虽然可能无肉眼可见的输卵管内膜肿物,但病理报告中应注明组织学发现,因为这些结果可能提示肿瘤为输卵管原发。同时累及输卵管和卵巢的肿瘤可能属于这一类;然而,在无法确认输卵管上皮内癌的情况下,能否推定输卵管来源仍存在争议。(3)在风险降低性输卵管-卵巢切除术切除标本中,输卵管上皮内癌可能是惟一发现。这种情况应报告为输卵管起源。无论遗传风险如何,大多数早期高级别浆液性癌均发现于输卵管伞端。


1.2.2  FIGO分期  FIGO分期主要基于手术分期的结果[1]。


1.3  组织病理学分类  大多数卵巢癌为上皮组织来源。FIGO采用WHO上皮性卵巢肿瘤组织学分型。建议所有卵巢上皮性肿瘤按照以下分类进行亚组分类。


卵巢、输卵管和腹膜肿瘤的组织学分类如下:浆液性肿瘤;黏液性肿瘤;子宫内膜样肿瘤;透明细胞肿瘤;Brenner肿瘤;未分化癌(该类恶性肿瘤具有上皮结构,但分化太差而无法归入其他任何类别);混合性上皮肿瘤(该类肿瘤由常见上皮性肿瘤的5种主要细胞类型中的2种或以上组成,常规需要明确具体肿瘤类型);对于高级别浆液性癌病例,若卵巢和输卵管似乎被偶然累及而非原发部位,可根据病理医生的判断将其标记为腹膜癌或原发部位未明确的浆液性癌。


卵巢和输卵管的上皮性肿瘤可按组织学分级进一步细分,这与预后相关。该分级系统不适用于非上皮性肿瘤。应用二分级系统,对于非浆液性癌(大多数为子宫内膜样癌和黏液性癌),分级与子宫肿瘤相同,基于肿瘤组织结构分级,如果存在明显的核异型性则分级升级,如:GX:分级无法评估;G1:高分化;G2:中分化;G3:低分化。


在2014年WHO分类中,取消了黏液性癌的分级,因为它没有预后意义。WHO建议根据Lee和Scully提出的分类,将黏液性卵巢癌分为膨胀型(融合性、非毁损性)或浸润型(间质浸润)。该分类似乎更具预后价值,特别对于FIGOⅠ期黏液性卵巢癌。相比之下,国际癌症报告协作组织(International Collaboration on Cancer Reporting)建议,如果进行分级,应使用FIGO子宫内膜样癌分级系统。


与子宫内膜的内膜样癌类似,卵巢子宫内膜样癌可能与PTEN失活突变、磷脂酰肌醇3(PI3)激酶信号通路激活以及CTNNB1(β-连环蛋白)、PIK3CA和ARID1A突变相关。TP53突变的子宫内膜样癌侵袭性更强、预后差。癌症基因组图谱(TCGA)的子宫内膜癌分子分型同样适用于卵巢子宫内膜样癌。


浆液性癌是卵巢和输卵管中最常见的细胞类型。逾90%输卵管癌为高级别浆液性癌。其他类型虽有报道但罕见。浆液性癌采用符合其生物学特性的二级分级系统。高级别浆液性癌,包括经典表现型和具有实性、子宫内膜样和移行性(SET)特征的类型,都存在TP53高突变率。“中分化”浆液性癌这一名称已不再使用,因为其绝大多数存在TP53突变,被视为高级别肿瘤。低级别浆液性癌常与交界性或不典型增生性浆液性肿瘤相关,约50%伴有丝裂原活化蛋白(MAP)激酶基因通路突变,包括BRAF和KRAS突变,且低级别浆液性癌为TP53野生型。


非上皮性癌虽不常见,但极为重要,其包括粒层细胞瘤、生殖细胞肿瘤、肉瘤和淋巴瘤。转移至卵巢的恶性肿瘤,如乳腺癌、下生殖道部位(子宫颈癌或子宫癌)和胃肠道肿瘤[印戒细胞癌(Krukenberg瘤)、低级别阑尾或胰胆管黏液性肿瘤及其他肿瘤]应按其原发部位进行分级和分期。


2流行病学

  

卵巢恶性肿瘤可发生于任何年龄,不同组织学亚型发病率随年龄变化。20岁以下女性以生殖细胞肿瘤为主,交界性肿瘤通常发生在30~40多岁的女性,较浸润性上皮性卵巢癌女性早10年或更多,后者大多发生在50岁以后。虽然卵巢癌发病率和病死率自20世纪90年代以来缓慢持续下降,但它仍是妇科恶性肿瘤中病死率最高的疾病。2023年,美国有近19 710例新发病例,约13 270例女性死于该病。尽管病死率下降,卵巢癌致死人数仍占女性癌症相关死亡的5%左右,是女性癌症死亡的第五大原因。一位女性,一生中诊断罹患卵巢癌的风险为1.3%,死于卵巢癌的风险约为0.9%。虽然卵巢癌病例数占妇科癌症的23%,但它占了女性生殖道恶性肿瘤死亡人数的47%。


上皮性肿瘤的总发病率在(9~17)/10万之间,高收入国家发病率最高,但日本例外。卵巢癌发病率随年龄增长而增加,上皮性卵巢癌患者数量最多的年龄组为60~64岁。在低收入国家,患者诊断时的中位年龄约早10年。


上皮性卵巢肿瘤已明确的发病危险因素和生育相关。未生育女性患病的可能性是已生育女性的2倍。月经初潮早和绝经期推迟则增加卵巢癌的发病风险。首次妊娠年龄早和使用口服避孕药与卵巢癌发病风险降低相关。这些因素与输卵管癌的关系尚不清楚,但是,鉴于现已认识到大多数高级别浆液性癌起源于输卵管,而它们过去被归类为卵巢来源,因此两类疾病可能有相似的风险因素,这可能会影响流行病学研究的结果。


2.1  遗传学  约20%的卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌与遗传因素有关。


2.1.1  大多数遗传性卵巢癌是由于BRCA1或BRCA2基因发生致病性突变所致  至少15%患有高级别非黏液性卵巢癌的女性存在BRCA1/2胚系致病性突变,其中44%患者无乳腺癌或卵巢癌家族史。所有患有高级别非黏液性浸润性卵巢癌的女性,无论其乳腺癌或卵巢癌家族史或年龄如何,都应接受基因检测。


2.1.2  BRCA1和BRCA2遗传性有害突变是主要遗传风险因素  BRCA1和BRCA2突变携带者发生卵巢癌的终身风险分别为39%~44%和10%~20%。其发病年龄常早于散发型,尤其是BRCA1突变携带者,其诊断的中位年龄在45岁左右。


2.1.3  还有其他几种可能使卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌发病风险增加的低至中度外显率的基因  约3%患者携带范可尼贫血通路基因突变,仅0.4%存在错配修复基因突变。6%存在BARD1、BRIP1、CHEK2、MRE11A、MSH6、NBN、PALB2、RAD50、RAD51C或TP53突变。


2.1.4  携带与Ⅱ型林奇综合征相关的错配修复基因遗传性突变的女性  其发生多种癌症的风险增加,包括结肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌。发生的卵巢癌多为子宫内膜样癌或透明细胞癌,常为Ⅰ期。


美国妇科肿瘤学会(SGO)、美国国立综合癌症网络(NCCN)以及所有国际指南均推荐,所有诊断为卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的女性,无论年龄或家族史如何,都应接受遗传咨询和胚系基因检测。家族史提示可能患有Ⅱ型林奇综合征的女性应接受相应的遗传咨询和检测。


经证实携带BRCA胚系致病性突变的女性,建议在接受适当咨询且完成生育后接受降低风险的双侧输卵管-卵巢切除术(RR-BSO)。建议携带BRCA1致病性突变的女性在35~40岁、携带BRCA2致病性突变的女性在40~45岁接受RR-BSO。手术可显著降低发病风险,并与卵巢癌特异性死亡率降低相关。RR-BSO后,有少数患者仍有发生腹膜癌的风险,当存在浆液性输卵管上皮内癌(STIC)病变时,这一风险更高。在指南推荐手术年龄之后行RR-BSO,STIC病变发生风险增加。


2.2  全球差异  在全球范围内,任何期别的卵巢癌都存在预后差异,这提示医疗可及性可能是关键因素。社会因素、治疗相关经济壁垒、医疗资源不足、缺乏早期检测项目以及妇科肿瘤亚专科组织不健全是核心因素。此外,在低收入和中等收入国家,卵巢癌患者诊断时的平均年龄较其他国家大约早10年,原因尚不明确。


3筛查

  

迄今为止,尚无行之有效的筛查方法可降低卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌死亡率。CA125和(或)盆腔超声检查进行筛查的敏感度和特异度未达到可接受水平。许多组织不建议对无症状女性进行卵巢癌筛查。采用卵巢癌风险算法(ROCA)评估CA125水平进行筛查,并每年进行经阴道超声检查(TVS)(若ROCA提示需要,可提前检查),结果提示这种筛查方式可提高Ⅰ期或Ⅱ期的诊断比例,并显著增加术后无病变残留的发生率。但研究者得出结论,对于高危女性,RR-BSO仍是首选预防方法。


应鼓励高遗传风险女性考虑接受RR-BSO,因为这是降低该人群死亡率的最有效方法。美国妇产科医师学会(ACOG)建议,对于无遗传风险但希望保留卵巢的女性,在因其他指征行子宫切除术时,可考虑行机会性双侧输卵管切除术,以此降低发生高级别浆液性癌的风险。


4诊断

  

卵巢癌患者的症状常十分隐匿,早期和晚期患者症状持续时间差异不大。不同组织学亚型有不同的生物学行为。透明细胞癌、黏液性癌和子宫内膜样癌在就诊时常处于早期,高级别浆液性癌由于早期播散,大多处于Ⅲ期。约2/3的上皮性“卵巢”癌在确诊时已为Ⅲ期或Ⅳ期。其症状包括无法明确表述的腹痛或腹部不适、月经不调、消化不良和其他轻微的消化功能紊乱,这些症状可能仅存在几周。随疾病进展,腹水引起的腹胀和不适常加重,并可能伴有因腹内压增高或液体渗入胸腔引起的呼吸道症状。异常阴道流血并不常见。浆液性输卵管癌和腹膜癌的症状与卵巢癌相同。


详细采集病史十分重要,可以确定可能的危险因素、其他癌症病史和癌症家族史。必须进行全面的体格检查,包括全身检查、乳腺检查、盆腔检查和直肠检查。


术前应进行胸部X线检查以筛查胸腔积液,行腹部和盆腔CT扫描以明确腹腔内病变的范围。然而,在没有盆腹腔外疾病的情况下,影像学扫描不能替代手术分期。应考虑检测肿瘤标志物,包括CA125、CA19-9和癌胚抗原(CEA)。CA125水平高时,最常见的诊断是上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌。在有盆腔包块或卵巢可疑增大的年轻患者中,必须检测人绒毛膜促性腺激素(hCG)和甲胎蛋白(AFP)等肿瘤标志物,以排除生殖细胞肿瘤。


特定的生物标志物和算法可帮助区分恶性和良性盆腔包块。将超声、CA125和绝经状态结合,形成了恶性风险指数(RMI),该指数预测有盆腔包块的女性是否患有卵巢癌时,可达到71%~88%的灵敏度和74%~97%的特异度。OVA(卵巢癌检测)包括CA125、载脂蛋白A1、转甲状腺素蛋白、转铁蛋白和β2-微球蛋白,并结合影像学和绝经状态;其在绝经后女性中预测卵巢癌的灵敏度为92%、特异度为42%,而在绝经前女性中则分别为85%和45%。使用CA125、人附睾蛋白4(HE4)结合绝经状态(不需要影像学)计算的卵巢恶性肿瘤风险的算法(ROMA),可达到相似的敏感度和更高的特异度。已证实ROMA优于RMI。第二代OVERA组合包括CA125、载脂蛋白A1、转铁蛋白、卵泡刺激素和HE4,预测卵巢癌的灵敏度为91%、特异度为69%、阴性预测值为97%。OVERA和ROMA检测均已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。使用这些检测手段可确保罹患可疑附件肿块的女性转诊至妇科肿瘤专科医生处就诊。


原发于胃或结肠并转移至卵巢的肿瘤可能会酷似卵巢癌,若CEA或CA19-9升高,应考虑这种可能性。CA125和CEA的比值大于25∶1时更倾向于卵巢原发肿瘤,但不能完全排除胃肠道原发肿瘤的可能。


患者如处于乳腺癌高发年龄,应考虑即时行乳腺X线检查。当症状提示结直肠癌可能时,应进行结肠镜检查


以下因素提示存在恶性肿瘤,有助于对包块进行临床评估:患者年龄(年轻者考虑生殖细胞肿瘤,年长者考虑上皮性恶性肿瘤)、双侧性、体检肿瘤固定、腹水、混合性超声影像(尤其当存在实性区域时)、CT发现转移性结节以及肿瘤标志物升高。


5初始手术

  

诊断时的分期、组织学类型和分级、肿瘤细胞减灭术后残留病灶的最大直径是影响预后的独立因素。


5.1  分期手术  全面分期手术是早期卵巢癌治疗的重要组成部分。如果术前怀疑肿瘤为恶性,应选择开腹手术。但是,也可考虑行微创分期手术。应按以下步骤完成充分分期:(1)仔细检查所有腹膜表面。(2)收集任何腹腔积液或腹腔积液;如果没有,应进行腹腔冲洗并送细胞学检查。(3)结肠下网膜切除。(4)选择性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术,若为单侧恶性肿瘤,至少切除同侧淋巴结。(5)对任何可疑病灶、包块或粘连进行活检或切除。(6)对正常腹膜表面进行随机活检,包括右半膈下、膀胱腹膜反折、直肠子宫陷凹、左右结肠旁沟和双侧盆壁。(7)大多数患者切除全子宫及双侧附件;保留生育功能的手术将在下文讨论。(8)对于黏液性肿瘤,若阑尾外观异常,则行阑尾切除术。


如果原发肿瘤局限于卵巢,应检查是否有包膜破裂。所有肉眼可见的肿瘤部位必须尽可能切除。


希望保留生育功能的年轻女性,在知情同意后,应行保留子宫和对侧卵巢的保守性手术。指南支持对Ⅰ期上皮性卵巢癌、透明细胞癌、黏液性癌、低级别浆液性癌(LGSCs)、低级别子宫内膜样癌、交界性肿瘤、粒层细胞瘤以及所有期别的生殖细胞肿瘤患者行保留生育功能的手术。在任何肿瘤治疗开始之前,生殖专家应尽早参与。


应尽可能仔细彻底地评估卵巢和输卵管以确定起源部位。如果可见,应将整个输卵管,特别是远端部分,提交病理学检查并使用SEE-FIM化疗方案进行检测。


5.2  针对晚期卵巢癌的肿瘤细胞减灭术


5.2.1  初始肿瘤细胞减灭术(PDS)  晚期卵巢癌患者最重要的预后指标是PDS后残留病灶的体积。病灶切除至无肉眼残留(仅显微镜下残留)时,患者总生存期(OS)最佳。因此,身体状况允许时,患者应接受开腹手术,包括全子宫切除术、双侧输卵管-卵巢切除术、大网膜切除术,并尽最大努力实现满意肿瘤细胞减灭术。可能需要切除肠管、部分或完全切除其他器官。LION临床试验提示,在PDS中切除临床阴性的淋巴结并不能增加无进展生存期(PFS)或总生存期(OS),因此不应进行该操作(证据等级:A级)。


5.2.2  间歇性肿瘤细胞减灭术(IDS)  对于不适合接受立即手术的ⅢC期和Ⅳ期患者,可在通过穿刺活检获得组织学诊断确认后,先予3~4个疗程NACT,然后行IDS和后续化疗。EORTC和CHORUS两项RCT试验表明,部分患者在NACT后行IDS,与接受PDS的患者相比,生存率相当,但前者并发症发生率更低。NACT后行IDS可能特别适用于体能状态差、有严重内科合并症、或不太可能达到最佳减瘤效果(即存在内脏转移、大量胸腔积液或有腹膜外转移的证据)的患者。如果认为PDS效果不理想的可能性大,特别是初次手术不是由妇科肿瘤医生完成的,可在2~3个疗程全身化疗后行IDS。Bohm等开发并验证了一种用于评价NACT反应的组织病理学评分系统,他们报告了基于三级体系来定义化疗反应(CRS)的评分标准。CRS为3分(完全或接近完全病理学缓解)与更好的预后相关。这些结果已在西澳大利亚独立开展的队列研究中得到验证。


最近一项针对美国国家癌症数据库开展的回顾性分析,包括了2013年至2018年间超过7800例卵巢癌患者,结果显示如果患者对NACT反应良好,通过微创手术行IDS是安全的,且OS与开腹手术相当。NCCN指南建议,对于部分患者,如果能够实现满意肿瘤减灭术,可通过微创手术完成IDS。


6化疗

  

6.1  早期患者的化疗  经过全面手术分期的ⅠA期和ⅠB期G1~2患者预后极好,辅助化疗不提供额外益处,因此不推荐化疗。在一项SEER研究中,Ⅰ期G1~2卵巢子宫内膜样癌患者使用辅助化疗并无明显的生存获益。对于高级别肿瘤(包括高级别浆液性癌)及ⅠC期患者,多数会接受以铂类为基础的辅助化疗,但对接受彻底分期手术的ⅠA/ⅠB期高级别患者,化疗的生存获益仍存在争议。Ⅰ期透明细胞癌虽属高级别,传统上推荐辅助化疗,但来自亚洲的回顾性研究表明ⅠA~ⅠC1期患者并未从中获益。Ⅰ期黏液癌的辅助化疗价值尚不明确,目前指南建议膨胀型亚型应避免化疗。Ⅰ期患者的最佳化疗周期数未明确,通常予3~6个周期。GOG 157研究提示,卡铂联合紫杉醇3个周期与6个周期疗效相当,但亚组分析显示高级别浆液性癌患者6周期方案更具优势。所有Ⅱ期患者均应接受辅助化疗。


尚无证据支持输卵管原位癌(STIC病变)接受辅助治疗可获益,因此不推荐。然而,应注意的是,伴有STIC病变的BRCA突变患者在数年后发生晚期腹膜癌的风险增加(证据等级:A)。


6.2  晚期患者的化疗  接受PDS的患者术后应接受化疗(表1)。标准方案为铂类联合紫杉类药物(紫杉醇或多西他赛)6周期。多西他赛适用于紫杉醇过敏或早期感觉神经病变患者,因为其神经毒性低,但骨髓抑制作用较紫杉醇更强。


指南介绍了腹腔化疗的争议以及临床应用未推广的原因,包括GOG 172、GOG 252、GOG(JGOG)iPocc研究结果。也介绍了JGOG、ICON8剂量密集型研究、加用贝伐珠单抗的GOG 218和ICON7研究。针对老年人的低剂量周疗MITO-7研究,以及对于因合并症、虚弱或高龄而无法耐受联合化疗的患者,给予静脉卡铂(AUC 5~6)单药化疗的争议(鉴于篇幅所限,本文未介绍详细研究结果,有兴趣读者可查阅原文,下同)。


Van Driel等报告的腹腔热灌注化疗(HIPEC)研究显示,IDS基础上加入HIPEC可产生更长的无复发生存时间(14.2个月 vs. 10.7个月)和OS(45.7个月 vs. 33.9个月),且未增加不良反应发生率。CHIPOR试验显示,对于铂敏感性复发患者,在6个疗程含铂化疗后行二次肿瘤细胞减灭术,患者的生存结局有所改善。目前,NCCN指南指出,在IDS时可考虑使用HIPEC;而欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)指南对于IDS时联用HIPEC的作用尚未达成共识,且不建议在二次肿瘤细胞减灭术时使用HIPEC,这表明相关领域存在较大争议。


6.3  NACT  越来越多的晚期卵巢癌患者在接受3~4疗程NACT后行IDS和进一步化疗。这种做法是基于4项研究结果得出的,这些试验研究报道,在PFS和OS方面,接受NACT-IDS的患者,其结局与PDS患者相当,但前者并发症更少、病死率更低。这4个临床试验包括: RCT-EORTC-NCIC、CHORUS、JGOG 0602和SCORPION,均无法证实NACT和PDS的优效性或NACT的非劣效性。学界对NACT的作用仍存在不同观点。对于部分具有预后不良特征的患者,基于PFS和OS相当以及较低的围手术期并发症发生率和病死率,NACT是更可取的。NACT适用于身体状态不适合PDS或有较高手术并发症和病死率风险的患者,包括那些有肝和肺实质转移的患者。然而,一般状况良好且预后较好的患者应接受PDS。梅奥诊所和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构提出了多个可改善PDS患者选择以及指导管理的算法模型。


6.4  维持化疗  约80%晚期卵巢癌患者在初始治疗缓解后最终复发。多项研究探讨了这些患者完成初治后立即进行维持化疗是否有益,以降低复发率。这些研究结果均为阴性,目前尚无证据支持在完成一线治疗后进行维持化疗。


6.5  聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂维持治疗     越来越多的证据支持卵巢癌患者在一线治疗出现缓解后以及铂敏感复发后使用PARP抑制剂进行维持治疗。主要的临床试验包括:SOLO1、PRIMA 、PRIME、ATHENA-MONO、VELIA、PAOLA-1、DUO-O等。所有PARP抑制剂都会产生轻度的不良反应,如恶心、疲劳和骨髓抑制(所有药物都可导致贫血,尼拉帕利主要导致中性粒细胞减少和血小板减少),大多不良反应可以通过剂量减少和停药控制。已有充分证据支持PARP抑制剂作为铂敏感复发卵巢癌患者在化疗缓解后的维持治疗。BRCA突变(胚系和体细胞)患者获益似乎最大。


6.6  免疫检查点抑制剂(ICIs)  ICIs在一线治疗中可能有一定作用,可与化疗联合使用,也可在维持治疗中单独应用或与PARP抑制剂、血管生成抑制剂联合使用。JAVELIN100是首个报道结果且为阴性结果的研究。ATHENA-COMBO试验也是阴性结果。DUO-O的结果解读具有挑战性,因为奥拉帕利+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗联合方案组较单用贝伐珠单抗或贝伐珠单抗+度伐利尤单抗组的PFS延长,但其具体有效作用成分无法确切区分。现有研究均报告阴性结果,卵巢癌患者似乎无法从PD1/PD-L1抑制剂中显著获益。使用双重免疫检查点抑制剂可能更有效。


7二次手术


7.1  二探手术  既往二探手术(或腹腔镜检查)在完成一线化疗后不存在临床肿瘤证据的患者中进行,以确定治疗反应。虽然二探有预后价值,但未证实其会影响生存率,因此,不再推荐作为标准治疗(证据等级:C)。


7.2  二次肿瘤细胞减灭术  二次肿瘤细胞减灭术被定义为在完成一线化疗后的某个阶段进行的肿瘤细胞减灭术。回顾性研究表明,如果二次肿瘤细胞减灭术能切除所有肉眼可见病灶,患者可获益,这常意味着复发为孤立病灶。无病间期超过12~24个月且仅有1~2个病灶的患者可最大获益。随机对照临床试验DESKTOPⅢ、GOG 213、SOC-1结论不一。总的来讲,二次肿瘤细胞减灭术可能发挥作用,但患者选择至关重要,无治疗间期长、病灶数量少且能够达到完全切除的患者结局更好。有腹水和存在腹膜广泛播散以及一般状况差的患者,手术获益有限(证据等级:B)。


8恶性上皮性细胞肿瘤的随访


尚无证据显示,密集临床监测及早期启动化疗可以改善OS和生活质量。基于MRC OV05-EORTC 55955临床试验结果,对于CA125进展、复发病灶小或无影像学复发证据的无症状患者,推迟化疗是合适的。但现在针对复发患者,有更多选择和临床试验,是否仍然是推迟治疗值得研究。有一部分患者在复发时适合接受二次肿瘤细胞减灭术。


随访的目的包括:(1)早期发现并及时处理治疗相关并发症,包括进行心理支持治疗。(2)早期发现复发症状和体征。(3)在临床研究中收集任何与疗效相关的数据和与治疗相关并发症的数据。(4)促进健康生活方式,包括在早期患者中进行乳腺癌筛查、在接受保守性手术治疗的患者中进行子宫颈癌筛查。


通常在治疗结束后1年内,患者可每3个月随访1次,然后可逐渐延长随访间隔,2年后可每4~6个月随访1次,5年后可每年随访1次。每次随访时,都应再次记录患者的病史,包括任何家族肿瘤史的变化和所有提示复发的症状,并完成体格检查和盆腔检查。如果患者在诊断或因接受治疗期间未进行基因检测,此时可完成检测。定期检查CA125已成为常规。针对复发患者,治疗时机应基于症状、临床和影像学发现、无铂间期以及患者的意见。现有指南建议,仅在临床检查或肿瘤标志物提示复发时才进行影像学检查,如盆腔超声、CT、MRI和(或)PET扫描。但是,在接受PARP抑制剂维持治疗的铂敏感复发卵巢癌患者中,近一半RECIST定义的进展患者未表现出CA125升高。因此,针对接受PARP抑制剂维持治疗的患者,需重视影像学检查。


9复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的化疗


大多数晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的患者终会复发,中位复发时间为16个月。之前,复发性卵巢癌患者根据无进展间期或“无铂间期”,即从停止初次含铂化疗到肿瘤复发或进展的时间分类。无治疗间期<6个月的患者,属于铂耐药复发,通常使用无铂方案化疗,而无治疗间期≥6个月的患者属于铂敏感,常用含铂方案化疗。在治疗期间或停止化疗后4周内进展的患者,则属于铂难治复发。


目前使用发生进展或复发的时间而不是治疗间期或无铂间期对患者进行分组和定义。在第四届卵巢癌共识会议中,与会专家达成一致,无进展间期定义为从末次用铂日期到证实进展的时间。最近,欧洲肿瘤内科学会-欧洲妇科肿瘤学会(ESMO-ESGO)指南已经不再使用“platinum resistant”(铂耐药)或“platinum sensitive”(铂敏感)名词,而采用“platinum-non-eligible ovarian cancer”(不适合铂卵巢癌),包括末次含铂化疗期间或治疗结束后立即进展、或对铂有禁忌证的患者。platinum-eligible ovarian cancer(适合铂卵巢癌)则包括其他复发病例。尽管如此,由于旧有术语根深蒂固,这种提法可能很难被接受。大多数临床医生和临床试验仍使用“铂敏感”和“铂耐药”术语。


对于铂敏感性复发患者,ICON4研究显示,卡铂联合紫杉醇较单药卡铂在OS和PFS方面更有优势(证据等级:A)。


对于一线紫杉醇治疗后有持续性神经毒性的患者,可以用吉西他滨聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)替代紫杉醇。GCIG研究(CALYPSO)研究显示卡铂(AUC 5)+PLD(30 mg/m²)4周疗(CD方案)的PFS优于卡铂+紫杉醇(CP方案)。两组之间的OS无显著差异。CD组耐受性更好、严重毒性更少,这一联合方案现已被广泛使用(证据等级:A)。


OCEANS、OV21、MITO16B-MaNGO OV2B-ENGOT OV17、AURELIA试验提示在铂敏感和铂耐药复发卵巢癌化疗中加上贝伐珠单抗有生存获益,而且可以重复使用。


9.1  免疫检查点抑制剂(ICIs)  在复发性卵巢癌患者(包括铂耐药患者)中探索ICIs的作用,一直方兴未艾。然而,相关研究的总体结果令人失望,报告的客观缓解率(ORR)很低。例如,KEYNOTE-100、TOPACIO、Leap-005等探讨了免疫单药和联合PARP抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂的初步数据。目前,仍需要时间来确定ICIs在复发性卵巢癌患者中的作用,但似乎只有一小部分患者可以获益,挑战在于如何识别这些患者。


9.2  抗体-药物偶联物(ADCs)  索米妥昔单抗(Mirvetuximab soravtansine,MIRV,IMGN853)是结合了针对叶酸受体α(FRα)的单克隆抗体和美坦生物碱DM4的ADC。DM4抑制微管组装,诱导有丝分裂停滞,从而产生细胞毒性。Ⅲ期的临床试验表明,无论是ORR、中位PFS和OS,MIRV均比化疗更优,MIRV组≥3级不良事件发生率较少。


2024年4月,FDA批准德曲妥珠单抗用于无治疗替代方案的Her2阳性(IHC 3+)实体瘤,包括卵巢癌。德曲妥珠单抗靶向Her2表达细胞,携带拓扑异构酶Ⅰ抑制剂作为有效载荷。


另一种ADC德达博妥单抗(datopotamab deruxtecan)的近期数据在2024年ESMO大会公布。该ADC靶向Trop2(滋养层细胞表面抗原2),该蛋白与实体瘤(包括乳腺癌、胃癌肺癌和妇科癌症)的快速生长和预后不良相关。在26例铂耐药复发性卵巢癌患者中,该药ORR为34.6%,疾病控制率(DCR)为80.8%,中位缓解持续时间(DoR)为5.6个月。


9.3  单药PARP在复发性卵巢癌中的应用  PARP抑制剂曾获批用于卵巢癌的后线治疗。但多项研究结果并无明确的生存获益证据,基于对现有证据的整体评估,相关制药企业主动撤销了3种PARP抑制剂单药用于后线治疗的适应证。


除少数情况外,复发性卵巢癌通常是不可治愈的,治疗目的在于维持生活质量并缓解症状,特别对于铂耐药复发性卵巢癌,这一点尤为重要。有多种可选的治疗方式,包括化疗、血管生成抑制剂、放射治疗、部分患者可选择手术治疗、参与临床试验。其中一部分患者可能受益于二次肿瘤细胞减灭术。


铂耐药或铂难治性复发患者的管理较为复杂,需要仔细评估患者的体能状况、症状表现以及肿瘤累及范围。关注症状控制并提供良好的姑息治疗是管理方案中至关重要的部分。


10正在进行的转化研究


TCGA显示,约一半高级别卵巢癌存在双链DNA同源重组(HR)通路缺陷。TCGA描述了4种亚型,但与TCGA子宫内膜癌分子分型不同,这些亚型尚未被证明具有预后或治疗价值。目前的工作重点是表征肿瘤异质性和肿瘤微环境。新一类ADCs针对特定表面分子,如FOLR1、Her2和Trop2,是精准肿瘤学在卵巢癌领域成功应用的最新范例。目前,已有多个国家和国际机构建立了卵巢癌组织和患者血液样本生物样本库。多项改进体外试验模型系统的研究正在进行中,包括利用腹水来源的肿瘤球体及患者来源类器官进行三维培养。


11低级别浆液腺癌的治疗


低级别浆液性癌(LGSCs)占浆液性卵巢癌的5%~10%,占所有卵巢癌的8%。LGSCs患者的诊断年龄低于高级别浆液性癌,其确诊中位年龄为47~54岁,具有惰性生长特性并对细胞毒性药物耐药。不同于高级别浆液性腺癌,LGSCs不存在TP53突变,但可能携带KRAS或BRAF突变。


多数LGSCs患者初诊时为晚期。手术治疗原则与高级别癌相似,力求完全切除。年轻患者若肿瘤局限于卵巢,可行保留生育功能的手术。晚期LGSCs患者接受铂类药物NACT后,其影像学ORR仅为4%。复发性LGSCs患者对化疗的总ORR为3.7%(铂敏感性复发患者4.9%,铂耐药性复发患者2.1%)。目前公认,“铂敏感”和“铂耐药”的命名方式不适用于LGSCs。


大多数LGSCs为雌激素受体(ER)阳性,内分泌治疗长期以来用于治疗复发性和转移性LGSCs。虽然有临床获益的报道,但目前的支持证据仍限于回顾性研究。多项研究表明内分泌治疗可获得和化疗相当的效果。对于复发患者,减瘤术加内分泌治疗也是可选择方案。曲美替尼临床应用也在研究中,他莫昔芬未观察到缓解。一项大型Ⅲ期NRG试验(NRG-GY019,NCT04095364)正在验证维持或辅助内分泌治疗在LGSCs患者中的作用,该试验现处于受试者招募阶段。


目前亦有研究探索在LGSCs治疗中将CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂联用。GOG 3026试验的初步数据近期已公布。在此项单臂试验中,51例复发性LGSCs患者接受CDK4/6抑制剂瑞波西利(ribociclib)治疗,剂量为600 mg,用药3周后停药1周,同时使用来曲唑(1 mg/d)、4周疗进行治疗,直至疾病进展。研究数据显示,该治疗方案的ORR为23%(均为部分缓解),临床获益率达79%,中位缓解持续时间为19.1个月。


在LGSCs治疗中,贝伐珠单抗也是一种潜在的活性药物,回顾性研究提示其ORR达40%。一项系统性荟萃分析纳入了153例接受贝伐珠单抗治疗的LGSCs患者,总ORR为47%,凸显了在前瞻性临床试验中进一步评估贝伐珠单抗疗效的必要性。


LGSCs常存在MAP激酶通路突变,尤其是BRAF、KRAS和NRAS基因。基于此机制,多项研究探索了使用MEK抑制剂(MEKi)进行靶向治疗的疗效。在多项应用司美替尼(selumetinib)、MEK162(比美替尼,binimetinib)、MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)临床试验中,仅曲美替尼比化疗可显著提升ORR(26.2% vs. 6.2%),中位PFS从7.2个月延长至13个月。OS虽有延长但无统计学意义。该疗效在突变阳性与阴性患者中均存在,但KRAS/NRAS/BRAF突变患者缓解率更高(50% vs. 8.3%)。应注意MEK抑制剂相关的不良反应,36%的患者因毒性反应中断治疗。有数据显示阿伏美替尼(avutometinib,RAS/RAF抑制剂)联合地法替尼(defactinib,FAK抑制剂)对LGSCs有活性,ORR为45%,KRAS突变患者为60%。这一组合正在前瞻性Ⅲ期试验(GOG 0397/ENGOT-ov 81/RAMP301)中与医生选择的治疗方案进行比较。诸多问题仍待解决,包括哪些MAP激酶突变患者可从MEK抑制剂中获益,以及激活突变的位点是否重要。此外,有证据表明NOTCH信号通路与耐药相关。因此,NOTCH抑制剂可能有作用。最后,45%的LGSCs高表达FRα,而靶向该靶点的ADCs正在临床试验中评估疗效。


LGSCs的随访方案与恶性上皮性癌患者相同。接受芳香酶抑制剂治疗的患者应监测骨密度(证据等级:C)。


低度恶性潜能(交界性)肿瘤的管理:与浸润性上皮癌相比,交界性肿瘤好发于年轻人群,占卵巢上皮性肿瘤的15%。诊断时约75%为Ⅰ期。该类肿瘤特征如下:(1)诊断必须基于原发肿瘤的病理学检查。(2)需要广泛切片取材以排除浸润性癌。(3)预后极好,10年生存率约95%。(4)从交界性肿瘤发展为浸润性肿瘤的过程隐匿,对含铂方案的化疗反应欠佳。(5)已观察到腹膜种植可自行消退。(6)早期、浆液性和诊断年龄较年轻与较好预后相关。(7)虽然初次手术后肉眼可见残留疾病与较差预后相关,但病死率仍低。(8)大网膜或其他远处部位有浸润性种植者容易早期复发。WHO妇科肿瘤分类把浸润性种植归为LGSCs,但仍有争议。ESGO认为将伴有浸润性种植的浆液性交界性肿瘤定义为LGSCs为时过早。因此,需要对浸润性种植的生物学特性和临床意义进行进一步研究。(8)未发现化疗对交界性肿瘤有益。


交界性肿瘤的死亡原因主要为疾病并发症(如小肠梗阻)或治疗并发症,仅极少数患者死于肿瘤恶性转化。治疗的主要手段是初治分期手术和肿瘤细胞减灭术。所有期别交界性肿瘤患者都应接受手术治疗。对于希望保留生育功能的Ⅰ期患者,术中排除对侧卵巢受累后可行保守手术-单侧输卵管卵巢切除术。对于仅残留一侧卵巢或肿物为双侧患者,可考虑部分卵巢切除或囊肿切除,以保留生育功能。对于其他患者,建议行全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。如果有转移,则应行最大程度的肿瘤细胞减灭术。该病对化疗反应较低。在少数情况中,部分患者会早期复发并有更高级别的浸润性癌,此类患者可能从化疗中获益。


对于疾病晚期复发的患者,应考虑行二次肿瘤细胞减灭术。无肿瘤残留证据的患者,随访与恶性上皮性癌患者相同,但可减少随访频率。如果保留对侧卵巢,应至少每年进行1次经阴道超声随访(证据等级:C)。


12粒层细胞瘤(颗粒细胞瘤)的管理


性索-间质肿瘤通常分为3类:(1)纯间质肿瘤(包括纤维瘤和卵泡膜瘤)。(2)纯性索肿瘤(包括成人型与幼年型粒层细胞瘤)。(3)混合性性索-间质肿瘤(包括支持-间质细胞瘤)。粒层细胞瘤约占性索-间质肿瘤的70%,占所有卵巢肿瘤的3%~5%。粒层细胞瘤分为幼年型和成年型。幼年型由于雌激素产生量高,患者常表现为性早熟,而成年型可能表现为绝经后出血。大多数患者诊断时为Ⅰ期。其高峰发病率在绝经后的10年内。


粒层细胞瘤常呈惰性,即有晚期复发的倾向。诊断时的分期是最重要的预后因素。其他预后因素包括诊断时的年龄、肿瘤大小和组织学特征。如果发生转移,充分的肿瘤细胞减灭术是主要治疗方法。如果患者年轻且肿物局限于一侧卵巢,可行保留生育功能手术。


由于该病罕见且病程漫长,因此缺乏前瞻性研究。没有证据表明术后辅助化疗或放疗可改善Ⅰ期患者的手术结局。对于高危Ⅰ期疾病(肿瘤大小>10 cm、包膜破裂、高核分裂象),术后辅助化疗的价值尚不确定,且未在随机研究中验证。含铂化疗用于晚期或复发性患者,总缓解率为63%~80%。博来霉素/依托泊苷/顺铂(BEP)被广泛用于治疗转移性粒层细胞瘤(GCT)患者;然而,在40岁以上患者中博来霉素的毒性显著增加。早年开展的GOG试验中,有与博来霉素相关的死亡病例,这导致研究者将博来霉素剂量降至20 U/m² 静注、3周疗、共4次以减少毒性。卡铂+紫杉醇似乎有相似的缓解率,且毒性低于BEP方案。Ⅱ期非劣效性试验GOG-0264(NCT01042522)将复发性/转移性粒层细胞瘤患者随机分配至两组,分别接受紫杉醇175 mg/m²联合卡铂AUC 6方案(每3周1次,共6个周期)或BEP方案(博来霉素20 U/m²第1天静脉推注+依托泊苷75 mg/m²第1~5天+顺铂20 mg/m²第1~5天,每3周1次,共4个周期)。该试验因紫杉醇/卡铂组达到无效性标准而提前终止,作者认为2种方案均可考虑用于复发性/转移性GCT的治疗。


贝伐珠单抗单药治疗在粒层细胞瘤中显示出活性。联合化疗可提高ORR。激素治疗也被广泛用于治疗复发性粒层细胞瘤。来曲唑、芳香化酶抑制剂、阿那曲唑均有一定的缓解率,且高比例患者达到病情稳定。


粒层细胞瘤的随访建议存在显著差异。根据国际妇科癌症学会(GCIG)指南:前2年应每4个月进行定期复查,包括症状问诊、含盆腔检查的体格检查及肿瘤标志物(抑制素)检测;第3~5年改为每6个月复查,直至疾病进展。指南同时指出,部分专家建议将随访延长至10年或15年。对于接受保留生育功能手术的患者,推荐每6个月行盆腔超声检查,并每年进行腹部及盆腔CT扫描。初诊时抑制素B和(或)抗米勒管激素(AMH)升高的患者,随访期间持续监测这两种标志物可能是早期发现残留或复发疾病的可靠手段。需特别注意:成人型粒层细胞瘤患者乳腺癌风险增加,乳腺癌筛查不应忽视。


尚无循证医学证据支持优先选择抑制素B或AMH作为肿瘤标志物。研究显示,抑制素B与血清AMH对复发的敏感度(分别为94%和92%)及特异度(分别为83%和82%)相近。因为血清抑制素水平在月经周期内存在波动,是绝经后女性的有效标志物;AMH更适用于绝经前患者监测(证据等级:C)。


13恶性生殖细胞肿瘤的管理


卵巢恶性生殖细胞肿瘤(MOGCTs)由多种具有组织学差异的亚型组成,它们都来源于胚胎性腺的原始生殖细胞。在卵巢肿瘤中所占比例较小。在化疗取得进展前,这类恶性肿瘤的预后较差;含铂方案化疗的应用已使其成为治愈率最高的癌种之一。


13.1  临床表现  生殖细胞肿瘤最常见于20~30岁女性。常因腹痛就诊时发现可触及的腹部包块而确诊。症状按发生频率排序如下:急性腹痛慢性腹痛、无症状腹部包块、异常阴道流血和腹胀。


13.2  组织学分类方法  卵巢生殖细胞肿瘤的分类对判断预后及化疗选择至关重要。组织学诊断可能存在困难,免疫组化标志物具有重要价值(括号内标注关键标志物):无性细胞瘤(OCT3/4、PLAP、D2-40、NANOG、CD117)、胚胎癌(OCT3/4、CD30、NANOG、SOX10)、畸胎瘤[未成熟型、成熟型、成熟型伴癌变(鳞状细胞癌、类癌、神经外胚层、恶性甲状腺肿等)](SALL4在包括未成熟畸胎瘤在内的所有MOGCTs中通常阳性)。胚外分化如下:非妊娠性绒癌(β-hCG、抑制素)和内胚窦瘤(或卵黄囊瘤)(AFP、glypican-2通常阳性;PLAP可能阳性)。


13.3  诊断、分期和手术治疗  卵巢生殖细胞肿瘤的分期与上皮性癌相似,但男性生殖细胞肿瘤的分期系统可能更具临床实用性。治疗方法基于睾丸转移性生殖细胞肿瘤的管理原则(即低危、中危和高危)。无性细胞瘤相当于睾丸精原细胞瘤,对含铂化疗极其敏感,对放射治疗也敏感。无论分期如何,治愈率都很高。其他组织学亚型相当于非精原细胞睾丸癌。疾病的侵袭性取决于具体类型,内胚窦瘤和绒癌侵袭性最高;通过联合化疗,这两类肿瘤具有高度可治愈性。


由于化疗可以治愈大多数患者,所有期别的生殖细胞肿瘤患者都可行保守手术。保守手术是指剖腹探查,仔细检查所有可疑区域并活检,保留子宫和对侧卵巢,进行有限减灭。应避免术中肿瘤破裂、避免囊肿剔除术。不建议对正常卵巢进行楔形活检,因其可导致不孕。若双侧卵巢受累,应考虑至少保留一侧卵巢的部分正常组织。对于晚期患者,可先行3~4周期BEP方案NACT后再行保留生育功能的手术。接受保守手术和化疗的患者,能保持可接受的生育率。无证据显示化疗会增加产科不良结局或子代长期后遗症风险。


除原发肿瘤含有畸胎瘤成分的患者外,二次手术对于其他患者未发现具有益处。手术切除残留肿物可能有益处,但是,如果手术损伤太大,没有必要完全切除。成熟畸胎瘤结节可以继续生长(即生长性畸胎瘤综合征),在极个别情况下,它们可随时间发生恶性转化,形成不可治愈性恶性肿瘤,如鳞状细胞癌。


13.4  无性细胞瘤的术后管理和随访  ⅠA期患者术后可以观察。少部分可能复发,但复发时治愈率高。肿瘤累及卵巢外时,患者应接受辅助化疗。虽然放疗有效,但由于其远期并发症,且化疗敏感,因此不再使用。


表2概述了Ⅰ期无性细胞瘤患者的随访监测方案。该方案基于Patterson等和Dark等对男性精原细胞瘤患者的随访研究结果。这一随访方案的作用尚未在随机试验中得到验证。


13.5  无性细胞瘤的化疗  推荐的化疗方案为BEP方案3疗程:(1)依托泊苷(E),每天100 mg/m2,静脉滴注,连用5 d,3周疗。(2)顺铂(P),每天20 mg/ m2,静脉滴注,连用5 d,3周疗。(3)博莱霉素(B),30 U,静脉滴注/肌注,第1、8、15天给药,共12周(注意博莱霉素新的用药单位为国际单位)。在BEP方案中去掉博莱霉素则为EP方案,常用4疗程(注意博来霉素剂量存在多样化,在无性细胞瘤中的作用仍有争议)。


在青少年患者中,其他可选择的方案包括顺铂+依托泊苷+异环磷酰胺(PEI或VIP),使用方案同儿科。鉴于无性细胞瘤对化疗高度敏感,目前学界对其降阶梯化疗的兴趣日益增加。为规避BEP方案相关的急性及潜在长期不良反应(包括继发恶性肿瘤、心血管疾病高血压、雷诺现象、肺毒性、肾毒性、神经毒性、耳聋、生育力下降及社会心理问题等),可考虑省略博来霉素,并以卡铂替代顺铂。


当术后残留病灶大时,通常给予3~4个疗程BEP方案化疗(证据等级:B)。


最佳随访方式尚未确定,随访频率也存在争议。Ⅰ期患者和接受观察的患者需定期随访,可以选择表2中提到的随访方案。接受化疗者的复发风险会降低,可减少CT扫描的频率,方式与睾丸生殖细胞肿瘤相似。每次随访均应行病史询问、体格检查和肿瘤标志物检测。肿瘤标志物固然重要,但影像学检查也很有价值,特别是对于诊断时肿瘤标志物阴性的患者。应根据临床需要选择CT或MRI。


未接受化疗的患者应密切随访。90%复发出现在2年内。除个别患者外,复发时多数患者都可被治愈(证据等级:D)。


13.6  非无性细胞瘤生殖细胞恶性肿瘤的术后管理和随访   非无性细胞瘤即使处于晚期,仍可通过化疗取得较高的治愈率。ⅠA期G1~G2未成熟畸胎瘤患者预后良好,保守手术后可仅进行观察,术后辅助化疗并不能改善生存率。虽然辅助化疗已常规推荐给所有Ⅰ期非无性细胞瘤患者,但这一做法已受到了质疑,并且可能存在密切监测以及为特定亚组(如ⅠA期卵黄囊瘤)保留化疗的作用,原因是这是男性Ⅰ期睾丸癌的标准治疗方案。其余非无性细胞瘤和更高期别、更高级别的未成熟畸胎瘤患者术后应接受化疗。推荐化疗方案为BEP。低危患者推荐3疗程,中危和高危患者4疗程。接受化疗后,有时转移性未成熟畸胎瘤仍有残留病灶,但组成成分可完全为成熟畸胎瘤。这些肿物可能增大(即生长性畸胎瘤综合征),应在化疗完成后进行手术切除(证据等级:B)。


所有患者都应检测AFP和β-hCG以监测治疗反应。所有接受化疗的患者都应通过病史采集、体格检查和适当的肿瘤标志物随访,方式与无性细胞瘤相同。应根据临床需要进行CT或MRI扫描。


接受化疗后,患者的复发通常发生在2年内。BEP方案后复发的患者仍可通过二线化疗方案如紫杉醇-异环磷酰胺-顺铂(TIP)获得持久缓解和治愈。部分患者可以接受大剂量化疗和自体骨髓移植,这些患者应在专业医疗中心接受治疗和管理。对于复发患者,目前没有标准治疗方案(证据等级:D)。


14卵巢肉瘤


卵巢肉瘤较为罕见,好发于绝经后女性。由于预后极差,准确诊断该病以及与其他类型原发性卵巢癌进行鉴别诊断显得非常重要。


卵巢肉瘤有2种类型。卵巢癌肉瘤旧称恶性米勒管混合瘤(malignant mixed Müllerian tumors,MMMTs),该类较常见,为包含癌性成分和肉瘤成分的双相性肿瘤。多数学者认为大部分MMMTs为单克隆起源,应被视为高级别上皮性癌进行治疗和管理。肉瘤成分可能由癌成分转化而来,或源自具有分化潜能的干细胞。因此,卵巢癌肉瘤最宜归类为化生性癌。


纯肉瘤非常罕见,应根据具体的组织学亚型进行治疗。这类罕见肉瘤包括纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、血管肉瘤和脂肪肉瘤等。


早期卵巢癌肉瘤患者的预后优于晚期患者,但总体预后不佳。其治疗原则应参照高级别盆腔浆液性癌。该病的罕见性阻碍了前瞻性随机试验的开展。


卵巢癌肉瘤的手术治疗原则与高级别盆腔浆液性癌相似。术后患者应接受含铂方案化疗。其随访方案参照上皮性恶性肿瘤的推荐方案(证据等级:C)。


15讨论


全面、详细是FIGO指南有别于其他指南的特点[2-4]。《FIGO 2025妇癌报告》在整体框架上延续既往,未作颠覆性更新,反映出卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌诊疗体系的日趋成熟与稳定。以下几点更新值得重视,现分述如下。


(1)尚无可推荐的行之有效筛查方法。对于基因突变的女性,RR-BSO仍是首选预防方法。


(2)不再推荐细胞学检查作为确定NACT的依据,强调要进行穿刺活检取得组织学标本。细胞学检测不能提供足够的标本进行基因检测和免疫组化检查,而这些检测是近年发展起来的肿瘤精准治疗的基础。


(3)尽管报告用较大篇幅回顾了腹腔化疗的探索历程,但并未因此提升其临床地位,反而进一步印证了该疗法在实际应用中的局限,其角色正逐渐趋于边缘。与此同时,报告延续NCCN指南的推荐,再次确认HIPEC在特定人群中的潜在价值,体现出在现有证据下的审慎进取。


(4)报告特别提及ESMO-ESGO指南已经不再使用“ platinum resistant(铂耐药)”或“ platinum sensitive(铂敏感)”名词,而采用“platinum-non-eligible ovarian cancer(铂非适合卵巢癌,也可翻译为“铂不敏感”)” 和“platinum-eligible ovarian cancer(铂适合卵巢癌,也可翻译为“铂敏感”)”分类。这无疑是一次理念革新,但旧有术语根深蒂固,临床实践的转变仍需时日。


(5)本版指南的重点,在于对当前治疗格局的系统梳理与精准定位。与多数权威指南一致,报告强调,随着循证医学证据不断积累,PARP抑制剂的维持治疗已从早期的“广覆盖”转向“精匹配”,临床应用更应注重适应证的个体化与精准化。免疫治疗虽历经多方尝试,仍未能显著改善患者生存结局,疗效瓶颈尚待突破。


(6)对低级别浆液性癌的深入剖析成为本版指南的亮点—MEK抑制剂的疗效获得了充分数据支持,为这一惰性却难治的瘤种开辟了切实可行的靶向治疗新路径。


(7)与时俱进地聚焦了ADC的进展,重点提及MIRV、德曲妥珠单抗及德达博妥单抗其令人鼓舞的抗肿瘤活性,预示着靶向化疗新纪元的来临。


(8)规范化治疗的理念贯穿始终。从手术原则到分期管理,从标志物监测到随访策略,处处强调标准化流程的重要性。在创新与规范之间,这份报告不仅指明方向,更筑牢根基,娓娓道来地展现出妇科肿瘤治疗迈向科学化、精细化的坚定步伐。


利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突


作者贡献声明  李晶:论文写作;李惠,谭秋华,吴妙芳:文献翻译、论文校对;林仲秋:论文指导、论文审核


参考文献略


来源:李晶,李惠,谭秋华,等.《国际妇产科联盟(FIGO)2025妇癌报告——卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌诊治指南》解读.中国实用妇科与产科杂志,2025,41(12):1226-1235.

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