作为最常见的卒中类型，急性缺血性卒中（AIS）严重威胁人类健康和生活质量。近年来，通过开放侧支循环改善AIS预后的方法越来越受到重视，既往研究发现，组织激肽释放酶（TK）是一种重要的内源性心脑血管保护因子，具有改善脑侧支循环、恢复脑血流、挽救缺血半暗带等作用，TK补充治疗在AIS治疗领域展现出了巨大潜力，有助于塑造AIS治疗新格局。
为推动TK的临床应用和发展，医脉通特邀河北医科大学第二医院甄军丽教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院贺权威教授、天津市环湖医院相蕾教授共同探讨TK补充治疗与AIS全新疗法的的意义及应用价值。
甄军丽 教授
河北医科大学第二医院神经内科主任医师，教授，博士研究生导师，留美博士后
长期从事脑血管病、癫痫等认知障碍相关疾病的临床和基础研究
主持国家自然科学基金项目2项，河北省自然基金优青和面上项目3项。现为河北医科大学“十四五”临床医学创新研究A团队负责人。以第一完成人获"河北医学科技一等奖"2项，“河北省科技进步二等奖”1项。发表SCI论文20篇
现任中国卒中学会理事，中华医学会神经病学分会青年委员，中华医学会神经病学分会脑血管病学组委员，中国抗癫痫学会青年委员审专家，国家卫健委评审专家，河北省卒中学会副秘书长，河北省研究型医院学会理事，河北省抗癫痫学会副秘书长
被评为“河北省青年拔尖人才”，河北省“三三三人才工程”二层次人选，“石家庄市市管拔尖人才”，国家自然科学基金评委
甄军丽教授：AIS是临床常见且重要的脑血管疾病，具有较高的发病率、复发率、致残率、死亡率。其治疗的关键在于尽早恢复缺血脑组织血流，挽救缺血半暗带。静脉溶栓和血管内治疗可恢复缺血组织的血流灌注，是目前被循证医学证实的最有效治疗方法。但静脉溶栓治疗时间窗至今仍难以突破时间窗窄（再通治疗面临着治疗时间窗狭窄、治疗率较低的困境，需要探索更好的治疗方式以改善患者预后。
甄军丽教授：TK是目前在临床应用中的关键药物之一，可以靶向改善缺血半暗带的侧支循环。脑缺血再灌注后，TK活性和B2受体表达上升，其中TK活性在再灌注后2h达到高峰，并随着再灌注时间延长明显下降，于24h回到基线水平，而B2受体表达48h才达高峰，可见两者在脑缺血后代偿性升高的时限并不匹配，提示有必要外源性补充TK以满足AIS急性期代偿需求。此外，动物研究发现，B2受体正常情况下低水平表达，缺血性卒中发生后其表达水平仅在缺血半暗带区上调，这决定了TK补充治疗可靶向性扩张半暗带区血管，挽救缺血半暗带。
甄军丽教授：目前已有200多项研究证明TK补充治疗（尤瑞克林）可改善神经功能，降低卒中复发风险。1）由崔丽英教授牵头的旨在证实TK补充治疗AIS疗效和安全性的IV期临床试验——RESK研究显示，TK补充治疗（尤瑞克林）后，74.4%患者90天神经功能预后良好，其研究有效性结果与经典取栓研究MRCLEAN（32.6%）和阿替普酶TTT-AIS研究（53.4%）相当；同时，90天累积复发率仅为2.5%，与国外重组人组织激肽释放酶（DM199）的90天复发率相当。2）RESK研究亚组分析进一步探索了尤瑞克林不同用药时长（8d、15d、21d）对AIS患者疗效和安全性的影响。结果显示，短时用药组（8d）与长时用药组（15d、21d）第90天改良Rankin量表（mRS）评分0~2分的患者比例相当（74.1% vs 75.0%），表明TK用药仅8天，即可达到良好临床疗效，支持目前我国临床AIS患者大部分只能住院8-10天的现状。
甄军丽教授：尤瑞克林是临床上常用的改善侧支循环药物，其效果显著。特别是在高血压患者群体中，许多患者原本存在血压波动较大的情况，应用尤瑞克林治疗AIS后，我们观察到其血压也趋于相对稳定。在急性期治疗中，尤瑞克林常与其他药物联合使用，这在神经科临床实践中十分常见。对于合并糖尿病和高血压、血压控制不稳定的人群，该药物的应用所带来的获益尤为明显。此外，年轻患者使用尤瑞克林后同样获益显著。许多患者在入院时运动能力较差的情况下，在出院后7至10天左右时能够实现独立行走。
贺权威 教授
华中科技大学武汉协和医院副教授、主任医师、博士研究生导师
中华预防医学会卒中预防与控制专委会青年委员，中国老年医学会脑血管病分会常委，国家百万减残数据质量提升工作委员会秘书，中国卒中学会脑出血微创治疗分会常委，湖北省脑卒中学会理事，脑卒中学会青理会常务理事，湖北省神经内科医疗质量控制中心办公室主任，湖北省卒中专科联盟副秘书长，武汉市神经病学分会常委
主持国家自然基金2项；第一作者通讯作者发表SCI篇文章20余篇；作为主要参与人获湖北省科技进步一等奖2项
贺权威教授：尽早恢复缺血组织脑血流、挽救缺血半暗带是AIS患者急性期治疗的关键。但是目前的研究发现，约三分之一的AIS患者再通后会出现缺血/再灌注损伤，临床表现为神经状态恶化，且可能有脑高灌注综合征（CHS）的风险，尤其针对于颅内动脉狭窄的情况，其手术难度大，介入治疗风险较多，48%患者在接受血管内治疗后出现高灌注。因此，我们需要寻求其他方法打破这种困境。
贺权威教授：脑缺血时，组织内氧分压降低，导致缺氧诱导因子（HIF-1α）激活；而TK补充治疗能通过B2受体激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB，又称AKt）信号通路促使HIF-1α进入细胞核上调内皮型一氧化氮合酶和血管内皮生长因子，从而介导神经血管耦合，保护神经血管单元，改善患者预后。
贺权威教授：多项研究已经证明了TK补充治疗（尤瑞克林）可改善神经功能。近期，一项多中心真实世界研究再次佐证了尤瑞克林的临床价值。该研究结果显示，在真实世界中，与非TK治疗组相比，TK治疗组患者获得良好功能预后（mRS评分0~2分）（74.68% vs. 60.58%，P和极佳功能预后（定义为mRS评分0~1分）（56.41% vs. 46.15%，P=0.010）的患者比例更高，出院时的NIHSS评分显著更低（P；同时，90天累计复发率为2.88%，与RESK研究结果相当。
贺权威教授：尤瑞克林疗效确切，在扩张血管、改善循环及保护神经血管单元方面的作用明显。同时，也需注意其具有一定降压效果，应避免与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物联合使用。少数患者仍可能出现一过性低血压，通常程度轻微且可耐受。临床中常采用500毫升生理盐水配制溶液，并延长静脉滴注时间，控制滴速。在遵循该给药方式的情况下，患者通常不会出现明显低血压。此外，尤瑞克林特别适用于部分存在微循环障碍的患者群体，如糖尿病患者或某些风湿免疫性疾病伴周围循环障碍的患者，其在此类人群中的治疗效果较为理想。另外，在某些特殊类型病例中，例如梅毒相关周围血管病变患者，此类患者可能同时伴发卒中，使用尤瑞克林也能取得较好的疗效。
相蕾 教授
医学博士；主任医师
天津市环湖医院神经内科
天津医科大学硕士研究生导师
美国约翰霍普金斯大学博士后
首批天津市青年医学新锐
擅长癫痫、眩晕及脑血管病等神经系统疾病的诊治
相蕾教授：近年来，TK补充治疗成为AIS治疗的研究热点，为突破早期血管再通治疗的瓶颈提供了新的方向。TK可多途径减轻缺血区神经损伤：1）TK可抑制富含脯氨酸的酪氨酸激酶2/线粒体钙离子单向转运体表达，维持线粒体电位并阻断Ca2+流入，从而发挥保护线粒体的作用。2）TK可通过B2受体降低缺血性卒中后神经元和小胶质细胞高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的释放，从而降低HMGB1诱导的缺血性卒中后细胞凋亡和炎症反应。3）TK可改善脑类淋巴液回流，延缓血管源性水肿出现时间和脑水肿进展，为患者的治疗争取更多时间，降低因水肿导致的神经损伤风险。
相蕾教授：目前有许多研究正在进行TK在AIS领域的疗效探索：1）尤瑞克林治疗AIS患者的急性期疗效及神经功能结局评估（TK-SPEED）：TK-SPEED是一项多中心、随机、开放标签、盲法终点的研究，旨在评价尤瑞克林改善90天神经功能结局及急性期临床功能、脑灌注改善情况。目前，TK-SPEED研究投稿已被国际卒中大会（ISC）接收。2）尤瑞克林治疗急性缺血性卒中合并2型糖尿病的疗效和安全性研究（TK-SEEK）：TK-SEEK研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验，旨在评估尤瑞克林治疗AIS合并2型糖尿病患者的疗效和安全性。3）尤瑞克林治疗急性大动脉粥样硬化型脑梗死的疗效和安全性研究（TK-LAA）：TK-LAA研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评估的临床试验，旨在评估尤瑞克林治疗大动脉粥样硬化型（LAA）AIS患者的安全性和有效性。4）尤瑞克林联合血管内治疗用于急性大血管闭塞性缺血性卒中的疗效及安全性研究（HEAL）：HEAL研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估HUK联合EVT在大血管闭塞性急性缺血性卒中（AIS-LVO）患者中的有效性和安全性。5）尤瑞克林用于再灌注治疗的急性缺血性卒中的有效性和安全性研究（UNITE）：旨在评估尤瑞克林与安慰剂相比能否改善再灌注治疗AIS患者的90天功能预后。
相蕾教授：可进一步挖掘TK作为缺血性卒中生物标志物的临床价值，通过系统研究明确其与卒中发生、发展及预后转归的关联机制，以精准预测患者个体差异、制定个体化治疗方案。此外，探索TK联合再灌注治疗的最优时机、疗程衔接及剂量调整方案，以实现“再通治疗+侧支保护”的协同增效，最大化发挥联合治疗的优势。
相蕾教授：溶栓和取栓等血管再灌注治疗已广泛应用于AIS的治疗，然而，受时间窗限制及患者血管条件等因素影响，仍有部分患者无法接受或未能从再灌注治疗中理想获益，其疗效存在一定局限性。因此，对于接受血管再灌注治疗的患者，我们通常会联合尤瑞克林应用侧支循环辅助治疗，以进一步提升整体治疗效果，使患者获得更充分的临床获益。此外，对于部分不适合或未能接受再灌注治疗的患者，我们也会尽早启动尤瑞克林侧支循环支持治疗，从而帮助这类患者实现最大程度的康复。
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