利生奇珠单抗治疗中重度活动性克罗恩病患者的有效性与安全性：SEQUENCE开放标签扩展研究的中期分析结果

Efficacy and Safety of Risankizumab in Patients with Moderately to Severely Active Crohn's Disease: Interim Results from the SEQUENCE Open-Label Extension Study

Journal of Crohn's & Colitis

PMID: 41344313 [IF=8.7]

来源：IBD Daily

利生奇珠单抗是一种选择性白细胞介素-23 p19抑制剂，已获批准用于治疗成人中重度活动性克罗恩病 (CD)。该研究报告了正在进行的SEQUENCE试验第二部分的中期结果，旨在评估利生奇珠单抗在既往抗肿瘤坏死因子 (TNF) 治疗失败的活动性CD患者中的长期疗效与安全性。

SEQUENCE 是一项正在进行的3b期、多中心、开放标签、疗效评估者盲法的随机试验；入组对象为对抗TNF治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动期CD患者，患者被随机分配接受利生奇珠单抗或乌司奴单抗治疗48周。随机分配到利生奇珠单抗组并完成第48周随访的患者，可在该试验的第二部分，即开放标签延长期 (OLE)，继续接受皮下 (SC) 维持剂量利生奇珠单抗360 mg，每8周一次；随机分配至乌司奴单抗组的患者不符合OLE入组资格被终止随访。应答不足的患者可在继续常规治疗前接受额外治疗 (静脉注射[IV] 利生奇珠单抗600mg)。

疗效不足的定义为：平均日大便次数 (SF) ≥3.3和/或平均日腹痛评分 (APS) ≥1.5，并伴随炎症指标异常。炎症指标包括高敏感C反应蛋白 (hs-CRP) ≥5mg/L，粪便钙卫蛋白 (FCP) ≥250μg/g，或 (不计狭窄项的) CD简易内镜评分 (SES-CD) ≥6 (若为孤立回肠病变则为 ≥4)。临床结局包括依据CD活动指数 (CDAI) 定义的临床缓解 (CDAI<150) 以及基于SF/APS定义的临床缓解 (平均日SF ≤2.8且平均日AP ≤1，且两者均不差于基线水平)。在基线起第52、76及100周进行疗效评估。

研究采用OLE意向性治疗人群进行中期分析，评估至第100周的疗效与安全性。疗效采用观测值 (AO)、缺失视为无应答 (NRI) 及修正无应答插补 (mNRI) 三种方式，其中AO为主要报告结果，不对缺失数据进行插补。NRI与mNRI分析中，缺失或救援治疗后数据按预设原则归为无应答或经多重插补处理。安全性分析纳入所有接受 ≥1次利生奇珠单抗给药患者，所有结果以描述性统计总结，未进行组间差异分析。

共计224名接受600 mg IV诱导并随后接受360 mg SC维持方案的患者进入SEQUENCE试验的OLE。OLE利生奇珠单抗维持治疗的临床疗效总体稳定。自第52至第100周，按CDAI计算的临床缓解率维持≥76%，按SF/APS计算的临床缓解率维持≥72%。接受额外治疗者亦可获得显著改善，其在首次额外治疗后24与48周CDAI与SF/APS计算的临床缓解率均≥57%。大多数 (≥99%) 实现临床缓解的患者在随访日或随访日前90天内均未使用糖皮质激素 (图1)。

图1. 临床缓解与无皮质类固醇临床缓解情况。

OLE起始 (第52周) 即已达临床缓解的患者多能维持临床缓解至第100周 (CDAI 92.1%，SF/APS 86.3%)。基线炎症指标升高者多数在第100周恢复正常 (hs-CRP 63.1%，FCP 63.5%)。至数据截止，经暴露时间校正的CD相关住院发生率为0.03 (95% CI: 0.01，0.05) 例/患者年 (n/PY)。至数据截止，经暴露时间校正的CD相关手术发生率为0.01 (95% CI: -0.001，0.02) n/PY。患者在炎症性肠病问卷 (IBDQ) 评分方面至第100周显示出持续且具有临床意义的改善：IBDQ响应率 (评分较基线增加 ≥16分) ≥87%，IBDQ缓解 (总分 ≥170) ≥62% (图2)。

图2. IBDQ应答和缓解。

同样，患者在SF-36量表中身体成分评分 (PCS) 和精神成分评分 (MCS) 方面在100周内分别有 ≥80%与 ≥69%的患者达到临床意义改善 (图3)。在所有疗效终点上，mNRI与NRI分析结果呈现出与AO分析类似的趋势。

图3. SF-36量表中身体成分评分 (PCS) 和精神成分评分 (MCS) 改善情况。

研究显示利生奇珠单抗的整体安全性良好，最常见不良事件为COVID-19、鼻咽炎及CD恶化，严重不良事件及严重感染发生率较低，恶性肿瘤罕见，未出现死亡、活动性结核、严重过敏或重大心血管事件。救援治疗亚组安全性与总体一致，未发现新增风险。

本次对持续开放标签利生奇珠单抗治疗的中期分析表明，在中重度活动性CD患者中，该疗法显示出持续长期的临床疗效，且未出现新的安全性信号。未来的分析将进一步评估其更长期的临床、内镜结局及安全性。

致谢

中南大学湘雅三医院 温小燕

浙江大学医学院附属第二医院 孙誉郝

中南大学湘雅三医院 陈杰

中南大学湘雅三医院 王晓艳

对本篇文章解读做出的贡献