近年来，新型抗肿瘤治疗策略发展迅速，包括抗体偶联药物、双特异性和多特异性抗体以及放射配体治疗（RLT）等。其中，RLT将分子的靶向精准性与电离辐射的细胞毒性效应相结合，将辐射精准递送至癌细胞，同时保护周围正常组织。目前，以¹⁷⁷Lu-PSMA-617为代表的RLT已经进入临床实践。临床研究中也在进一步探索新的分子靶点、新的放射性核素以及新型联合策略等。

不久前，一篇发表于Cancers (Basel)的综述^[1]总结了RLT的现状，并讨论了RLT应用前景和临床应用而必须应对的挑战。

RLT药物由三个主要部分组成：配体、连接子和螯合剂，以及放射性核素。配体选择性地结合肿瘤相关靶点，包括癌细胞或肿瘤微环境中表达的受体、表面抗原、转运蛋白或酶；连接子和螯合剂将配体与放射性核素连接起来，并维持RLT的结构完整性和稳定性；放射性核素是一种放射性同位素，能发射高能辐射，可诱导不可修复的DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。每个组分都对放射性药物的疗效、肿瘤选择性和安全性有贡献，针对每个组分的优化也是RLT进一步发展的核心。

RLT药物目前通常由静脉给药，经血液循环抵达特定靶点，通常是肿瘤细胞或肿瘤微环境中表达的受体或抗原等。结合后，根据配体和靶点的性质，可发生内化。小分子和肽通常通过受体介导的内吞作用被内化，从而实现放射性核素的细胞内递送。一旦放射性药物被内化或结合到表面抗原上，放射性核素就会发射电离辐射，通过多种机制诱导细胞损伤，包括单链和双链DNA断裂、产生活性氧等损害细胞器及细胞膜。

目前临床实践中研究和应用最广泛的RLT药物为靶向生长抑素受体（SSTRs）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）的两大类。截至2025年7月5日，ClinicalTrials.gov上注册了超过400项研究RLT的临床试验，靶向SSTR和PSMA的药物约占这些研究的65%。

SSTR靶向放射性药物选择性结合生长抑素受体，该受体在多种恶性肿瘤中过表达，最显著的是神经内分泌肿瘤（NETs），也见于副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、脑膜瘤、胶质瘤和一些乳腺癌亚型。该领域重要的研究包括NETTER-1、NETTER-P、NETTER-R和OCCLURANDOM等。

过去数年间，SSTR靶向RLT的突破显著推进了神经内分泌肿瘤的治疗发展，为这种既往治疗选择有限的罕见疾病提供了有效疗法。除了改善疾病控制和生存结局外，SSTR靶向RLT在缓解症状方面也发挥着重要作用，特别是在功能性NET患者中。正在进行的关于SSTR靶向RLT的临床试验主要集中在确定最佳治疗时机和顺序、通过剂量测定实现个体化治疗，以及评估再治疗、联合治疗和改良给药方案等策略方面。

前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种在前列腺癌细胞上高表达的跨膜糖蛋白，在其他几种肿瘤类型（包括肝细胞癌、肾癌、甲状腺癌和胶质母细胞瘤）的新生血管内皮细胞中也有较低程度表达。

首个获得批准的PSMA靶向放射性药物是¹⁷⁷Lu-PSMA-617。VISION试验是一项对比¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合标准治疗（SOC）对比单纯标准治疗（SOC）的随机、多中心III期研究。研究结果显示，¹⁷⁷Lu-PSMA-617组在影像学无进展生存期（中位rPFS：8.7个月 vs. 3.4个月，p<0.001）和总生存期（中位OS：15.3个月 vs. 11.3个月，p<0.001）方面均有显著改善。随后，基于III期PSMAfore试验的循证医学证据支持，¹⁷⁷Lu-PSMA-617进一步扩展了适应症，该研究中针对ARPI治疗后进展的mCRPC患者，¹⁷⁷Lu-PSMA-617对比更换另一种ARPI改善了rPFS（中位rPFS：11.60个月 vs. 5.59个月，p<0.0001）。

近期的几项试验正在探索PSMA靶向RLT在前列腺癌更早阶段以及联合策略中的应用，包括ENZA-p、UpFrontPSMA等。正在进行的III期试验，包括PSMAddition（NCT04720157）、STAMPEDE2（NCT06320067）和PEACE6-Poor Responders（NCT06496581），则有望进一步阐明¹⁷⁷Lu-PSMA-617在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中的作用。

此外，其他III期试验也在探索其他的PSMA靶向药物在至少一种ARPI治疗后进展的mCRPC患者中的应用，包括SPLASH（NCT04647526）和ECLIPSE（NCT05204927）等。

总之，PSMA靶向RLT正在重塑前列腺癌的治疗格局，为晚期前列腺癌患者带来新的治疗选择，与SSTR靶向RLT类似，该治疗通常耐受性良好，即使是老年和虚弱患者。

成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种选择性表达于癌症相关成纤维细胞上的跨膜丝氨酸蛋白酶，癌症相关成纤维细胞存在于约90%实体瘤的肿瘤微环境中。除了在基质细胞上表达外，FAP也在某些恶性肿瘤的肿瘤细胞表面被检测到，包括胰腺导管腺癌、肉瘤、结直肠癌和胃癌。FAP在多种实体瘤中的高表达，在正常组织中的极低表达，使其成为了精准治疗的潜在靶点。

迄今为止评估的大多数FAP靶向药物是小分子或肽，包括FAPI-46和FAP-2286，相关研究包括一项I期研究（NCT05410821）评估了¹⁷⁷Lu-DOTA-EB-FAPI（一种白蛋白结合小分子）在12例放射性碘难治性甲状腺癌患者中的疗效。多项正在进行中的早期试验正在研究不同的FAP靶向药物作为单药或联合方案在多种实体瘤类型中的应用。

胃泌素释放肽受体（GRPR）是一种与肿瘤增殖、迁移和转移有关的G蛋白偶联受体。GRPR在多种实体瘤细胞表面表达，最近已成为有前景的成像和治疗靶点，特别是在前列腺癌、乳腺癌和胶质瘤中。GRPR靶向RLT的临床开发仍处于早期阶段。目前有数项1期和1/2期试验正在评估GRPR靶向放射性药物在选定实体瘤类型中的安全性和初步疗效。

越来越多的新型RLT药物正在临床研究中。其中最有前景的新兴靶点包括趋化因子受体4（CXCR4）、Delta样配体3（DLL3）、叶酸受体α（FRα）、整合素（αvβ3和αvβ6）、前列腺六次跨膜上皮抗原2（STEAP2）、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）、黑皮质素1受体（MC1R）、NECTIN-4、人表皮生长因子受体2（HER2）以及选定的分化簇（CD）标记物。

尽管循证医学证据不断积累，越来越多新型RLT获批，但RLT的全球应用受到可及性的限制。《柳叶刀·肿瘤学》放疗与诊疗一体化委员会的报告指出，基于国家收入水平，SSTR和PSMA靶向治疗性放射性药物的使用存在很大差异。影响RLT的可及性因素包括相关人才、教育差距、基础设施限制、监管差异和资金缺口等。

总之，RLT正在成为肿瘤学中最有前景的靶向治疗方法之一，但其临床应用受到可及性的限制，临床实践中也存在多重挑战。未来数年间，预计RLT将进一步扩展其适应症，进入更前线治疗，并与其他全身和局部疗法联合。随着对研究、基础设施和人才能力的持续投资，RLT将有潜力从一个新兴的高度专业化治疗模式，发展成为肿瘤治疗临床实践中的普遍治疗模式。