作者：张莹莹，张霄然，王琼，中山大学附属第一医院妇产科生殖中心

反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss，RPL）影响2%~5%的育龄女性，是妇产科常见的疾病。按照欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）在2019年和2022年发布的指南，RPL是指患者经历2次及以上的妊娠丢失，包含生化妊娠［1-2］。

RPL的治疗与专家们对该疾病病因和发病机制的理解密切相关。在1980—1995年期间，专家们普遍认为RPL的发病机制是由于母体针对父方抗原的免疫保护反应不足或者排斥反应过强，因此这个时期对RPL患者进行的是大规模的主动免疫和被动免疫治疗。主动免疫治疗指在患者妊娠前采用丈夫或者第三者淋巴细胞进行皮下注射，期望在妊娠前诱导产生抗丈夫淋巴细胞的保护性抗体，增强妊娠后对父方抗原的免疫保护。被动免疫治疗则是通过采用静脉输注免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）非特异性结合导致流产的丈夫来源的异体抗原，使其不对胎儿造成免疫排斥反应，以达到免疫保护作用。当然，由于免疫球蛋白具有免疫双向调节作用，在外周血自然杀伤（NK）细胞被认为是RPL的可能原因之后，也有专家认为免疫球蛋白也可以非特异性地封闭NK细胞表面的受体，达到防止免疫排斥反应过强的作用。但是自从IVIG用于RPL的免疫治疗以来，其临床治疗效果一直存在争议。本文就RPL患者采用IVIG进行免疫治疗的背景、临床研究结果以及相关治疗机制作一总结和阐述。

1  IVIG治疗RPL的历史背景 

IVIG是从健康人血浆中通过特定方法提取并经过一系列纯化、去除补体以及灭活病毒等过程得到的免疫球蛋白不低于95%的血液制剂，其实际上就是人体内具有抗病毒、细菌或者其他病原体的IgG抗体。因此，应用IVIG治疗抗体缺乏或者相对不足的患者，可以对其免疫系统起到免疫替代或者免疫调节作用。

早在1990年德国吉森大学的Murller-Eckhardt等［3］率先采用IVIG治疗RPL患者。当时，医学界普遍认为患者人类白细胞抗原（HLA）配型与丈夫相似度过高，患者体内不能产生保护性抗体是胚胎被排斥而流产的原因。因此，对HLA-A、B、DR配型与丈夫相似度过高的RPL患者进行丈夫淋巴细胞免疫治疗。Murller-Eckhardt等［3］对25例≥3次反复自然流产的患者进行了IVIG治疗，治疗初始剂量30 g （0.5～0.6 g/kg） 于孕5～6周开始，之后每3周1次20 g （0.3～0.4 g/kg） 至25周。结果显示，对原发性RPL患者成功率为82%～85%，这一治疗成功率与当时进行的丈夫淋巴细胞免疫治疗的效果相当。同时该研究还发现，研究人群中继发性RPL患者成功率仅40%。因此，研究者们认为IVIG对原发性RPL患者的治疗与丈夫淋巴细胞免疫治疗的效果相当，并且可以不需要对患者进行治疗前的HLA-A、B、DR组织配型。

为了解IVIG治疗的真实效果，1994年Murller-Eckhardt［4］主导了欧洲范围内5项前期临床研究共172例患者，以及1项包含64例患者的前瞻性随机双盲对照研究。这些研究全部采用5%的人血白蛋白为安慰剂对照，将6项研究进行系统性分析后发现，IVIG治疗效果与安慰剂相比差异无统计学意义，提示IVIG对RPL的治疗证据不足。与此同时，美国弗吉尼亚州的Coulam［5］也在同一杂志报道了其包含94例患者、同样采用5%的人血白蛋白为安慰剂对照的前瞻性随机对照试验（RCT）研究。该研究58例患者妊娠，其中29例妊娠丢失；再次妊娠丢失的29例患者，11例发生在IVIG组，18例发生在安慰剂组；IVIG组11例患者中8例为生化妊娠，3例自然流产，而安慰剂组6例生化妊娠，12例自然流产。因此，该研究结果显示治疗组和安慰剂组的再次自然流产率差异有统计学意义（生化妊娠不计入自然流产），提示IVIG对RPL的治疗可能有效。

1995年Aoki等［6］ 在Lancet上发表了不明原因RPL患者NK细胞活性升高的文章。IVIG被认为能够非特异性结合NK细胞表面抗原，因此应用其治疗RPL再次掀起热潮。随后德国生殖免疫学家Clark 教授团队发表文章，对1995—1998年间发表的5项前瞻、随机、安慰剂对照研究，连同1994年德国团队进行的包含64例患者的前瞻性随机安慰剂对照研究一起进行了Meta分析，结果表明IVIG对RPL的治疗无效［7］。

2  RPL患者采用IVIG治疗的临床研究结果 

2007年英国妇产科杂志（BJOG）报道了包含8项采用IVIG（研究组）和安慰剂（对照组）治疗研究的荟萃分析，共442例RPL患者，发现总体上IVIG治疗RPL患者的疗效与安慰剂对照组相比没有差异［8］。但是当该研究对继发性和原发性RPL进行亚组分析时，发现IVIG对于继发性RPL患者具有明显疗效 （OR=2.71，95% CI 1.09～6.73）， 而对于原发性RPL患者却无效。该结果与最早使用IVIG对RPL患者进行治疗的 Murller-Eckhardt教授的治疗初衷以及结果均相悖，因为IVIG用于RPL治疗的初衷是采用IVIG非特异性结合导致流产的丈夫来源的异体抗原以达到免疫保护作用，理论上已经有成功妊娠史的继发性RPL患者，本身应该已经存在针对其丈夫抗原的保护性抗体，否则第一个胎儿就应该流产而不是活产。其次，该研究中继发性RPL的患者量远少于原发性流产患者，因此该研究认为对于继发性RPL患者治疗效果仍然需要进行大样本的研究加以证实。2010年Hum Reprod报道了针对继发性RPL患者的多中心、前瞻、随机、双盲、安慰剂对照研究，共82例继发性RPL患者参与研究，参与该研究的患者使用IVIG的剂量为500 mg/kg，妊娠前1月经周期的14～21 d开始使用，妊娠后每4周1次直至18～20周结束。47例获得妊娠的患者，妊娠后患者活产率均超过90%，IVIG治疗组与安慰剂组相比差异无统计学意义［9］。接着2011年发表于Fertil Steril的基于6项前瞻、随机、安慰剂对照研究新数据进行的Meta分析，包含272例患者，也同样无法得到IVIG治疗不明原因性反复自然流产有效的证据［10］。2015年BJOG报告了82例具有继发性RPL病史的妊娠女性进行IVIG治疗，IVIG组与安慰剂对照组的活产率分别为54.8%和50%，差异无统计学意义［11］。

2022年来自日本的研究者报道了对≥4次反复自然流产患者采用IVIG进行治疗的前瞻、随机、安慰剂对照研究，在对意向治疗（TTT）人群的分析结果显示，IVIG组的持续妊娠率和活产率均高于安慰剂对照组，差异有统计学意义；但在对不包括因胎儿染色体异常而流产妇女的改良意向治疗（改良ITT）人群的分析结果显示，两组差异无统计学意义［12］。因为流产组织染色体核型检查在IVIG组和安慰剂对照组中无法得到胚胎染色体结果的患者比例分别为4/19和1/31，鉴于其流产胚胎染色体核型分析结果可能对主要妊娠结局产生重要影响，权衡利弊后认为ITT的结果可能比改良ITT更为可信［13］。因此，2022年ESHRE的RPL指南引用了该结果，认为对≥4次的不明原因反复妊娠丢失患者可以考虑采用IVIG进行治疗。2023年发表的来自加拿大的持续6年的单中心回顾性队列研究表明，既往≥5次的反复妊娠丢失且为原发性反复妊娠丢失的31例患者亚组中，IVIG治疗与较高的活产率相关［10/15（66.7%）vs. 3/16（18.8%）；P=0.0113），而流产＜5次和原发性反复妊娠丢失的患者亚组中则无统计学差异［14］。2024年来自中国团队的一项真实世界研究，采用IVIG+肝素作为治疗组，而单纯肝素作为对照组，该研究证实IVIG对不明原因反复妊娠丢失患者治疗有效（77.7 % vs. 53.7 %，P=0.001）。同时多因素分析表明，患者年龄小于30岁、既往≥3次流产和体重指数（BMI） 18～24 为IVIG治疗后活产的影响因素［15］。今年发表的包含2023年以前的10项RCT研究共662例患者的Meta分析结果表明，IVIG治疗在全部样本的意向性分析中没有统计学差异，但是发现IVIG治疗效果随着流产次数的增加而增加，尤其是≥6次患者中差异显著［16］。

3  IVIG治疗RPL的机制研究 

IVIG在反复自然流产患者治疗中的作用机制研究不多。大量基础研究证实胚胎免疫逃逸的主要机制是绒毛表达非经典的HLA-I类抗原，不表达或者极少表达经典的HLA-I类抗原，如与器官移植免疫排斥反应密切相关的HLA-A/B/C抗原。因此，早期使用IVIG治疗的理论基础其实已经不复存在。

自1995年Aoki等［6］ 在Lancet上发表不明原因RPL患者NK细胞活性升高的文章，IVIG治疗反复自然流产的机制被认为其能非特异性地封闭NK细胞表面的受体，达到减低NK细胞杀伤能力的目的［17］。2015年Yamada等［18］在≥6次不明原因RPL患者外周血中证实了输注IVIG后患者的NK细胞活性出现下降。但值得注意的是，外周血NK细胞活性和数量与RPL的关系在后续研究中未被证实。

2022年发表的荟萃分析共纳入15篇文章，涉及902例患者。该研究的结果虽然显示IVIG治疗组与对照组相比可以提高复发性流产患者的活产率，但是IVIG治疗组外周血CD3+、CD4+和 CD8+T细胞水平的改变无统计学意义［19］。最近发表的包含981例患者的队列研究［20］以及Meta分析研究［21］结果表明，高NK细胞水平以及Th1/Th2异常的患者似乎IVIG治疗效果较好。但是值得注意的是，Yamada等［22］在2023年报道了一项历时3年采用400 mg/kg 大剂量免疫球蛋白对不明原因反复妊娠丢失患者进行治疗的前瞻双盲安慰剂对照临床研究。该研究在患者妊娠4～6周连续使用5 d，在输注前、输注后1周和妊娠8周分别进行外周血NK细胞和Treg细胞水平的检测。研究发现治疗后的总Treg细胞和效应Treg细胞百分率在IVIG输注后8周均出现升高，而活产患者的总Treg细胞比再次流产患者也是升高的。同时该研究也再次证实NK细胞活性在输注后出现了下降。因此，该研究认为IVIG是通过在妊娠早期激活Treg细胞，同时抑制NK细胞活性，从而达到防止胚胎流产的目的。

2017年的研究表明，IVIG可能通过调节RPL患者外周血Th17和Treg细胞发挥治疗作用［23］。而2014年和2024年分别发表的研究则表明，IVIG可能通过调节RPL患者外周血Th17和Foxp3细胞发挥治疗作用［24-25］。后者更进一步认为CD3+IL-17+ T/CD4+Foxp3+ T 细胞比例可以作为IVIG治疗的指标。

也有研究表明，IVIG治疗RPL的可能作用机制为有些不明原因的RPL患者存在某些诊断不明确的自身免疫异常，大量免疫球蛋白输注可能使这些诊断不明确的自身免疫异常得到缓解和治疗［26-27］。2024年发表的来自中国的对于低滴度抗磷脂抗体阳性患者进行治疗的回顾性研究表明，采用羟氯喹，和（或）泼尼松，和（或）IVIG以及低分子量肝素等干预措施治疗低滴度抗磷脂抗体阳性的RPL患者的活产率为67.6%，而未进行免疫干预治疗的患者活产率仅为33.3% ［28］。但是对于诊断不明确的自身免疫异常的临床治疗实践，最多就是采用针对相应自身免疫疾病的治疗措施，而非使用IVIG，盲目使用IVIG似乎有欠合理。

一项IVIG治疗的安慰剂对照试验研究采用细胞外囊泡微阵列分析39例反复妊娠丢失患者血浆中的细胞外囊泡谱系，研究从妊娠第5周开始隔周采血样本分析较小细胞外囊泡（small extracellular vesicles，sEVs）的蛋白质表型；发现妊娠早期sEVs水平变化在接受IVIG治疗的患者中出现有统计学意义的升高。提示IVIG治疗明显促进了sEVs的产生和向循环系统中释放［29］ 。同一团队纳入31例反复妊娠丢失患者的研究中，比较25例活产患者组和再次流产组的细胞外囊泡测序结果，提示细胞外囊泡标志物CD9从妊娠前到妊娠6周显著增加。认为该囊泡标志物值得进行大样本的临床研究，以确定其能否成为IVIG治疗预后的标志物［30］。

2024发表的文章采用随机对照试验设计，使用预测间接可识别的HLA表位（predicted indirectly recognisable HLA epitopes，PIRCHE-Ⅱ）的算法计算RPL患者母体HLAⅡ类抗原-代表胎儿HLA衍生表位的评分，结果发现安慰剂组中具有抗HLA抗体反应的RPL母亲出现活产时的PIRCHE-Ⅱ评分较再次流产患者母亲的PIRCHE-Ⅱ评分显著增高，而在IVIG治疗组中则没有观察到这种差异。这些结果表明，RPL母亲和父亲的特定组合，特别是那些具有抗HLA抗体反应的组合会产生更高的PIRCHE-Ⅱ评分并可能有助于活产成功。并且，该研究认为，IVIG治疗可能可以挽救抗HLA抗体反应的组合异常导致的流产［31］。

4  存在问题与展望势 

根据已有的前瞻、随机、安慰剂对照临床研究结果可知，对全部RPL患者进行IVIG治疗是没有根据的。而对于多次流产的RPL患者，尤其是≥4次的不明原因RPL患者采用IVIG进行治疗似乎有效，但仍然缺乏足够的临床研究证据。

目前IVIG治疗RPL的临床研究存在两方面的困难：一方面是所有RPL诊治临床研究均面临的困难。如RPL的病因复杂，涉及遗传、解剖、内分泌、代谢、免疫和感染等诸多方面，绝大部分的临床医生在看诊时往往基于各种原因，对患者病因的筛查极不完善，导致几乎所有的回顾性研究或多或少都存在研究缺陷。此外，不明原因的RPL的诊断是一个排除诊断，研究者所在机构的检查和检验水平严重限制了不明原因RPL的诊断以及后续的临床研究结果和结论。另一方面的困难来自IVIG治疗本身。首先，IVIG是人血液的重要成分，来源紧张且价格昂贵，因此难以进行大规模的临床研究。其次，IVIG是针对献血者机体产生的免疫球蛋白抗体集合，具体成分非常复杂，批次之间的具体成分也是有差异的，这给临床研究带来很大的挑战。再者，该治疗采用哪种具体的治疗手段还非常不统一，有研究是妊娠前开始，有研究是妊娠后开始；有研究采用0.3～0.4 g/kg，有研究采用0.5～0.6 g/kg，不一而足。

IVIG的作用机制仍不明朗，早年研究认为反复自然流产患者外周血NK细胞数量增加和活性增高，该结论在后续研究中没有能够得到很好的证实。并且近年的研究发现，外周血NK细胞与子宫内膜局部以及蜕膜中NK细胞功能并不一致，更有最近的荟萃分析研究表明子宫内膜uNK细胞的数量和功能均不能预测患者的下一次妊娠的活产［32］。截至目前，尚无关于外周血或者子宫内膜局部NK细胞水平作为IVIG治疗相关指标的研究报道。 

综上所述，IVIG在高序RPL患者治疗中似乎有效。但无论如何等待患者出现≥4次流产才给予干预治疗是不合理的。找到对IVIG治疗有效的患者亚群或者免疫治疗的指标是未来研究的方向。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  张莹莹：查阅文献、撰写初稿；张霄然：参与写作及文稿修改；王琼：写作构思及终稿审核

参考文献略

来源：张莹莹，张霄然，王琼.静脉输注免疫球蛋白在反复妊娠丢失治疗中的应用［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(11)：1099-1103.

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