编者按：面对HR+/HER2-晚期
Q1：HR+/HER2-乳腺癌是最主要的乳腺癌亚型，也是当前预后最好的亚型之一。请谈谈当前HR+/HER2-晚期乳腺癌面临着怎样的治疗现状与挑战？
陈文艳 教授
南昌市人民医院
晚期HR+/HER2-乳腺癌患者以CDK4/6i联合ET为主流一线治疗方案，不同CDK4/6i一线应用的临床研究显示mPFS为23.8个月~33.6个月[1,2]，意味着此类方案一线治疗约2~3年就会面临耐药进展问题，为患者带来极大困扰。对于ET耐药的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，传统化疗存在毒性大、疗效不佳等问题，新兴的CDK4/6i再挑战、靶向治疗、ADC等治疗策略在各指南推荐的先后顺序并不一致，暂无统一标准。
多种靶向细胞内部受体的治疗策略
CDK4/6i跨线治疗目前仍存在比较大的争议，主要循证医学证据源于postMONARCH研究，显示CDK4/6i+ET跨线治疗的mPFS为6.0个月，优于ET对照组[3]。然而，其他多项CDK4/6i跨线挑战却宣告失败，该策略仍需更多研究、更大样本予以验证。在新型靶向治疗方面，临床应用则需生物标志物筛查，仅部分优势人群可以获益。如BYLieve研究中PI3K抑制剂+ET、CAPItello-291研究中AKT抑制剂+ET等所取得的mPFS为5.6个月~8.0个月，且只针对特定突变人群[4,5]。此外，在ET框架下，新型口服SERD、HDAC抑制剂也在不断探索，mPFS获益在3.8个月~7.4个月不等，尚无总生存期（OS）获益证据[6,7,8]。
近年来，ADC的发展带来了新的治疗契机。针对HER2靶点，DESTINY-Breast04研究显示T-DXd对ET经治且接受过化疗的HR+/HER2-low晚期乳腺癌成绩斐然，取得了10.1个月的mPFS和23.9个月的mOS，均较化疗取得改善[9]。DESTINY-Breast06研究再次证实，
DESTINY-Breast04（上）、DESTINY-Breast06 HER2-low人群（下）mPFS
此两项研究为HR+/HER2-low患者铸就了T-DXd里程碑式的突破，拓宽了抗HER2治疗边界。同时，促使《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南2025v4》（NCCN指南2025v4）[11]、《ESMO转移性乳腺癌在线指南v1.2》（ESMO在线指南v1.2）[12]、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2025》（CSCO BC指南2025）[13]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》（CBCS指南）[14]等国内外指南将HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗推入“有靶打靶”的全新治疗格局。
对于HR+/HER2 IHC 0的人群，基于TROP2靶点在HR+/HER2-乳腺癌、TNBC亚型中表达率甚至可高达95%的特点[15,16]，靶向TROP2 ADC成为该人群治疗的全新选择。
Q2：ADC的发展为ET耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了新选择，TROP2 ADC更是广泛适用于此类患者。从药物设计及机制而言，Dato-DXd相较于其他TROP2 ADC具有怎样的特点？
陶思丰 教授
浙江大学医学院附属第二医院
Dato-DXd是由靶向TROP2 的人源化单抗MAAP-9001a抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd通过GGFG四肽连接子连接而成的新型TROP2 ADC。
Dato-DXd的结构及机制
在抗体方面：TROP2靶点在皮肤和消化道等器官也有少量表达[21]，ADC抗体部分过高的亲和力可能会增加其与正常组织TROP2靶点结合概率，从而增加不良反应发生情况。Dato-DXd的人源化单抗MAAP-9001a亲和力相对较低[22,23]，可在病灶部位TROP2高表达区域结合，减少了在正常组织的结合，实现了精准递送。
在连接子方面：Dato-DXd采用可裂解的GGFG四肽连接子，在血液循环中保持稳定。与传统TROP2 ADC的pH敏感性连接子不同，该连接子仅在进入肿瘤细胞后被酶切解离，避免了细胞毒载荷提前脱落，减少了血液循环的释放，稳定性更高，避免了脱靶毒性。
在细胞毒载荷方面，Dato-DXd的细胞毒载荷DXd的抗肿瘤活性约是SG的细胞毒载荷SN38的10倍，细胞毒作用更强。Dato-DXd的药物抗体比（DAR）为4，SG为7.6、
Q3：Dato-DXd已经正式的获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的后线治疗，其具体的临床表现如何？
陈文艳 教授
南昌市人民医院
目前在临床中，只有两款TROP2 ADC获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌，即Dato-DXd与SG。
Dato-DXd的获批主要基于TROPION-Breast01研究。该研究是一项全球、III期、开放标签、随机对照研究，主要针对ET经治后进展且接受过1-2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1分组后予以Dato-DXd或研究者选择的化疗方案（ICC）。在研究设计方面，TROPION-Breast01研究入组患者数更多，样本量更大，Dato-DXd组365例、ICC组367例患者纳入分析。在SG的TROPiCS-02研究中，SG组272例，TPC组271例纳入分析。两项研究中位前序治疗线数均为三线，既往均接受过化疗和ET，绝大多数接受过CDK4/6i治疗和靶向治疗。
TROPION-Breast01研究结果显示，Dato-DXd相较ICC，盲法独立中央审查（BICR）评估的mPFS为6.9个月vs 4.9个月，HR为0.63 （95% CI, 0.52 to 0.76），P <0.0001，降低了37%的疾病进展或死亡风险，各亚组与全人群获益一致，均能从Dato-DXd治疗中获益。客观缓解率（ORR）为36% vs 23%，Dato-DXd为患者带来了很好的近期获益。OS尚未成熟，初步具有一定的获益趋势，HR为0.84（95% CI, 0.62 to 1.14）。在SG的代表性研究——TROPiCS-02研究中，SG与医生选择的化疗方案组（TPC）的mPFS分别为5.5个月 vs 4.0个月，HR为0.66（95% CI, 0.53 to 0.83），P=0.0003），降低了34%的疾病进展或死亡风险，ORR为21% vs 14%[17,19]。
TROPION-Breast01研究（左）与TROPiCS-02研究（右）的PFS
由此可见，Dato-DXd在既往ET经治，且接受过1~2线化疗HR+/HER2-晚期乳腺癌中，在PFS和ORR方面取得了非常亮眼的成绩，更大程度降低了疾病进展或死亡风险。
在更为重要的安全性方面：TROPION-Breast01研究中Dato-DXd较ICC取得了较大改善，Dato-DXd组较化疗降低了一半的≥3级不良事件（AE），为21% vs 45%，最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAE）为恶心（51.1%v 23.6%）、口腔炎（50%v 13.1%）、脱发（36.4%vs 20.5%）和中性粒细胞减少症（10.8%v 42.5%），以血液学毒性降低令人最为印象深刻[19]。在TROPiCS-02研究中，SG与TPC≥3级AE发生率更高，为74% vs 60%，最常见任何级别AE为中性粒细胞减少症（71% vs 55%）、
因此，从安全性角度而言，Dato-DXd≥3级AE较传统化疗更低，常见的血液学毒性发生率也更低，在临床实践的管理中更为简便易行。
陶思丰 教授
浙江大学医学院附属第二医院
TROP2 ADC在中国人群的疗效及安全性表现，是我们更加关心的内容。TROPION-Breast01研究纳入了83例中国患者，
针对以中国人群为主的亚洲患者，SG开展的桥接研究EVER-132-002研究显示，SG组与TPC组BICR评估的mPFS为4.3个月vs 4.2个月（HR, 0.67; 95%CI 0.52-0.87; P=0.0028），提升有限；ORR为20% vs 15%。安全性方面，SG≥3级TRAE发生率略高，为82% vs 70%[18]。
TROPION-Breast01研究中国队列（左）与EVER-132-002研究（右）的PFS
由此可见，在TROP2 ADC中，Dato-DXd在mPFS、ORR以及安全性的数值方面有较好的表现，且其在中国患者中取得的获益较全球人群更为突出，是适合中国患者的新型治疗策略。
在针对HER2 IHC 0人群的疗效表现方面：TROPION-Breast01研究显示，Dato-DXd vs ICC的mPFS为7.1个月vs 4.4个月（HR, 0.60, 95% CI, 0.42 to 0.85），显著降低40%的疾病进展或死亡风险[25]。TROPiCS-02研究中，SG vs TPC的mPFS为5.0个月 vs 3.4个月（HR, 0.70, 95% CI, 0.51 to 0.98），显著降低30%的疾病进展或死亡风险[26]。EVER-132-002研究中，SG与TPC的mPFS则为5.5个月 vs 4.1个月（HR, 0.59，95% CI, 0.36 to 0.94），显著降低41%的疾病进展或死亡风险[18]。
不同的TROP2 ADC均在HER2-IHC 0人群中显示出mPFS获益
由此可见，对于HER2 IHC 0的晚期HR+乳腺癌患者，TROPION-Breast01研究在TROP2 ADC中取得了更大数值的mPFS，显示了可能更优的获益趋势。
Q4：展望未来，Dato-DXd将为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗带来哪些改变？
陈文艳 教授
南昌市人民医院
目前，TROP2 ADC已成为HR+/HER2-乳腺癌二线及其后治疗的标准选择之一，并获得了国内外指南的一致推荐，为此类人群带来了全新的治疗希望。Dato-DXd作为新型的TROP2 ADC，基于TROPION-Breast01研究，已获得多个指南的推荐：
《NCCN指南2025v4》推荐内脏危象或ET耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者二线治疗时，若不适用于T-DXd治疗，则可选择Dato-DXd（HER2 IHC 0,1+,2+/ISH-）[11]。
《NCCN指南2025v4》对内脏危象或ET耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗推荐
《ESMO在线指南v1.2》指出，对于不适合ET±靶向治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，若在既往接受化疗后进展，非HER2-low患者可选择Dato-DXd（1 B）；若既往未经化疗，在接受ADC或化疗再次进展后，若既往未使用过Dato-DXd，则可选择Dato-DXd（1 B）[12]。
《ESMO在线指南v1.2》对不适合ET±靶向治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗推荐
《CSCO BC指南2025》对于CDK4/6i经治的HR+/HER2-low患者，将Dato-DXd予以Ⅲ级推荐[13]。
《CSCO BC指南2025》对HR+/HER2-low晚期乳腺癌解救治疗推荐
在此次上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）中，我国乳腺癌专家对2026版CBCS指南进行了探讨，相信随着Dato-DXd在中国的获批及可及性的进一步加强，其推荐等级将进一步提升。
陶思丰 教授
浙江大学医学院附属第二医院
Dato-DXd作为首款每3周用药一次的TROP2 ADC，其临床应用较其他ADC更为方便，改变了TROP2 ADC的治疗模式。
立足于TROPION-Breast01研究中Dato-DXd在中国人群亚组、HER2 IHC 0亚组的良好表现，其将补齐CDK4/6i经治的HR+晚期乳腺癌的治疗拼图，形成针对HR+/HER2-low选择T-DXd、针对HR+/HER2 IHC 0选择Dato-DXd的完备治疗格局。
随着ADC的发展和可及性的增强，临床实践中不同ADC的序贯问题以及ADC耐药后的治疗策略仍待探索。针对HER2低表达或HER2 IHC 0人群，探索T-DXd和Dato-DXd的最佳序贯顺序的TRADE DXd研究（NCT06533826）正在进行中；另一项针对HR+/HER-low人群，在T-DXd经治后使用SG的SERIES研究（NCT06263543）也在开展，值得期待。
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