作者：首都医科大学附属北京积水潭医院
发病原因
低级别骨肉瘤(LGCO和骨旁骨肉瘤)，具有简单的遗传学特征。由于端粒缺失而存在多余的环状
流行病学及临床表现
LGCO是一种罕见但公认的骨肉瘤亚型，占所有原发骨肿瘤的不到1%，在所有骨肉瘤里约占1.9%～3.0%，国内均以个案或系列病例报道，国外以Unni等和Andresen等的报道为病例较多报道。1977年，Unni等首次报道了27例，男性和女性受影响程度相同，与经典型骨肉瘤相比，LGCO的患病群体年龄略大，大多数患者年龄分布在第二和第三个10年，年龄范围在9～83岁。Choong等报道20例，平均16岁，罗振东等报道6例，平均23岁。任何骨骼都可能受到影响，但最易受累的是长骨，尤其是膝关节周围的股骨和胫骨，也有文献记载了下颌骨、肱骨、桡骨、尺骨、腓骨、腭骨、手和足的小块骨、颅骨、肋骨和椎骨等受累的病例报道。LGCO的多数患者主诉疼痛和(或)局部压痛，较少患者主诉疼痛和肿胀，约10%的患者有肿块，偶有病例无症状。症状的持续时间从2周至5年，多数在几个月内。肿瘤大小从2～25cm不等，平均9～10cm，<5cm者不到10%。
诊断
在面对LGCO患者时，准确且及时的诊断该疾病是重点和难点，因为LGCO的许多特征容易与良性肿瘤混淆。
临床特征：典型LGCO病例的临床特征是20或30岁的男性/女性患者，在髋/膝关节无明显诱因出现数个月的轻度至中度疼痛，影响日常活动。局部有压痛，无全身及局部
影像学特征：LGCO与良性病变有一些重叠的影像学特征，但是还有一些需要着重关注的地方。在CT和MRI横断面影像学检查上，LGCO常见骨皮质断裂和向软组织延伸，但是通常缺乏明显的恶性肿瘤侵袭性影像学特征，如骨皮质破坏、软组织浸润和骨膜反应等。一项大型研究表明，LGCO通常是“总体上呈良性，但局部具有侵袭性特征”的病变。MRI相比于CT能够更加清楚的显示骨髓腔的侵犯范围、软组织肿块的大小和内部情况以及肿瘤与周围组织的关系。(1)骨髓腔受侵犯：正常成人骨髓腔内是以脂肪成分为主的黄骨髓，T1WI及T2WI上均为高信号，当骨髓腔受侵犯时，T1WI上高信号被肿瘤软组织等稍低信号取代，而T2WI上也较原高信号降低，且髓腔内播散范围明显大于X线片；(2)骨皮质突破：T1WI及T2WI上表现为极低信号的骨皮质内出现软组织信号或骨皮质变薄、中断、部分或全部缺失；(3)软组织肿块：可位于髓内和(或)髓外，信号可因瘤体内部有无出血、囊变等情况而存在差异，T1WI多以等或低信号为主，T2WI以高信号为主，增强扫描均可明显强化；(4)瘤周
组织病理学特征：在大体标本中，LGCO是界限清晰，体积较大，呈灰白色，质地较硬的砂砾状肿块，大小范围在2～25cm，起源于髓内腔，典型的集中在干骺端髓腔或骨干干骺端交界区域，很少出现在骨干。病变可突破皮质并扩展到周围软组织，80%的病例会出现骨膜浸润，40%的病例会表现出某种程度的软组织受累。在微观组织学上，LGCO无明显的恶性特征，所以通过组织学诊断同样具有挑战性。组织学诊断的关键是LGCO有浸润性生长模式，诊断依据包括骨髓浸润，宿主骨小梁侵犯和(或)哈弗氏系统的浸润，局部骨皮质破坏和浸润邻近软组织，这通常在肿瘤生长边缘最容易识别。LGCO具有多种生长模式，包括成纤维细胞样区、类骨样基质区和结构良好的致密骨形成区，这些区域的比例可能会有所不同。成纤维细胞样区域通常是低细胞到中等细胞，细胞通常呈梭形，有成纤维细胞的外观，在胶原背景中排列成相交的束状。通过评估细胞结构和非典型性的程度，将肿瘤细胞按照Broder分级系统进行分级，1级和2级的患者为LGCO，这些细胞表现出轻微的异型性和罕见的有丝分裂象很少见到，有研究显示超过80%的病例每10倍高倍镜视野只有1～2个有丝分裂像，尚未见到每10倍高倍镜视野中超过4个有丝分裂像的病例或见到非典型有丝分裂像。LGCO产生极少量至大量不等的类骨样基质区，它可以形成类似于骨旁骨肉瘤中由主要编织骨形成的厚的骨小梁，也可以形成类似于纤维性发育不良中的未成熟样的窄薄的骨小梁。在罕见的病例中，可以观察到类似Paget病的致密硬化骨小梁，伴有不规则的马赛克图案的黏合线。
免疫组织化学特征：LGCO通常含有12q13-15的高水平扩增，涉及MDM2和CDK4。MDM2和(或)CDK4免疫反应性扩增已在高达90%的低级别骨肉瘤(骨旁骨肉瘤和LGCO)标本中被发现，这些蛋白的免疫组织化学表达也已被证实具有特异性。有些研究强烈支持CDK4和MDM2蛋白分析在鉴别低级别骨肉瘤与其它表现相似的肿瘤中的作用，Yoshida等报道21例LGCO患者中的70%依据其MDM2，MDM2和CDK4联合表达，诊断为低级别骨肉瘤其敏感性为100%，特异性为97.5%。检测方法包括免疫组织化学检查，比较基因组杂交阵列和荧光原位杂交(FISH)或定量实时聚合酶链反应(RT-PCR)扩增。这为鉴别低级别骨肉瘤与其它相似的肿瘤(包括良性纤维病变和其它纤维骨性病变)提供了一个敏感的标记，这种标记在其它肿瘤中是阴性的，因此，建议对复杂病例同时检测MDM2和CDK4的扩增。
鉴别诊断
LGCO容易与其它病变，如纤维发育不良、成纤维性纤维瘤、骨旁骨肉瘤、Paget病、
纤维发育不良是1994年，Dorfman等首次报道，纤维发育不良在X线片或CT上显示密集的矿化或硬化边缘，组织学上与钙化的骨质样物质有关。与低级别中心型骨肉瘤相比，纤维性发育不良相对常见，在每个年龄组都可以看到，并且在人类骨骼的所有骨骼中都有发现，只有颞骨除外。尽管纤维发育不良可填充髓腔并压迫皮质，尤其在小而细长的骨骼中(尤其是肋骨和腓骨)皮质会明显变薄甚至丧失，但是不会发生进行性侵犯生长。同时，纤维性发育不良在病理组织学上未见皮质和哈弗氏系统的浸润，也未见病灶周围宿主骨小梁的侵犯。虽然低级别纤维性发育不良样骨肉瘤可能具有部分模仿纤维性发育不良的影像学特征，但通常可以识别出更多恶性的特征，其中大多数情况下会出现骨皮质破坏和向软组织延伸，这也是二者鉴别诊断的关键因素。此外，GNAS1突变是纤维发育不良的特征，可以通过突变特异性限制性内切酶消化方法(MSRED)在石蜡包埋组织中发现，这在低级别骨肉瘤中通常是阴性的，与单一纤维发育不良相比，Gsα基因突变的发生率在LGCO中较低。
如果LGCO中类骨物质产生很少，病理组织学图像以梭形细胞增生为主且缺乏基质生成，那么其外观可能类似于成纤维性纤维瘤，后者在影像学上通常是透光的且经常表现为假小梁。成纤维性纤维瘤和纤维肉瘤是梭形细胞肿瘤，没有未成熟骨形成。有些LGCO的病理组织学特征是在纺锤状基质中产生厚的平行骨小梁，类似于骨旁骨肉瘤中所见，但后者是一种骨表面肿瘤。
罕见LGCO病例的特征是细胞密度非常低，产生极其致密的硬化骨小梁，黏合线有着不规则的马赛克图案，这与Paget病非常相似。Paget病中骨的这种特殊模式是由于其生长非常缓慢和大量骨基质产生和重塑造成的，在厚的肿瘤凝聚板存在的情况下，提示考虑Paget病，适当的影像学检查应能鉴别。梗死相关性肉瘤(IAS)是一种罕见的肉瘤，在所有骨肉瘤中占比不足1%，常见于股骨，其次是胫骨和肱骨；患者年龄分布广泛，18～82岁(平均53.4岁)。IAS在大多数情况下是一种高级别肉瘤，预后不良，最常见的组织学类型为骨恶性纤维组织细胞瘤(MFH)(63.2%)，其次是经典型骨肉瘤(18.4%)和纤维肉瘤。2012年，Endo等报道了1例23岁的日本女性患者，其右侧肱骨近端无明显诱因出现大量骨硬化性骨梗死改变。随访第13年，在其右上臂内侧发现一个无痛质硬突出骨外的肿块，切开活检后行肿瘤广泛切除术和关节置换术，术后未进行辅助治疗，术后4年肿瘤没有任何复发或转移的迹象。通过MDM2和CDK4的免疫组织化学表达证实了该肿瘤的组织学诊断为LGCO。这是首篇描述由于先前骨梗死引起的LGCO的报道。由于低级别骨肉瘤可能发展为高级别进展，所以IAS的早期检测就显得尤为重要。
治疗
LGCO的生物学行为是具有明显的惰性，其特点是预后明显好于经典型骨肉瘤，临床表现为生长缓慢，转移率低，经过适当治疗后生存期延长，文献报道LGCO在术后5年和10年的预后均超过90%，不到5%的LGCO患者发生远处转移，局部复发的风险在15%～44%之间，偶尔会发展为高级别骨肉瘤。LGCO是髓内高分化骨肉瘤，是一种低级别肿瘤，但是部分病灶可能会不断向恶性进化，因此治疗首选包括边缘在内的广泛切除，如果病灶边界清晰可给予瘤段切除。Choong等回顾性研究20例LGCO患者，其中9例因误诊采用瘤内刮除术，均发生了局部复发；Bertoni等系列报道了10例LGCO患者，其中3例被误诊为良性骨肿瘤采用了瘤内手术，均出现局部复发。
目前没有任何研究表明放疗及化疗对LGCO有效，因此术后不需要任何辅助化疗和(或)放疗。Okada等报道1例LGCO在术前实施了化疗，但肿瘤还是增大了，予以病灶广泛切除术后6年余仍生存；Ogose等报道1例右肱骨干LGCO病灶广切术后予以多次辅助性化疗，术后10年右肱骨头及术区移植的腓骨出现局部复发。一般低度恶性的肿瘤病灶对放、化疗并不敏感，可见术前及术后的辅助性化疗对于减少低级别骨肉瘤局部复发和远处转移的作用并不明显，因此范围充分的手术切除是至关重要的。虽然这种治疗方式复发较为少见，但是仍建议术后严密随访，因为在复发时近20%的病例会进展为高级别梭形细胞肉瘤。刮除或边缘切除等手术方式将不可避免地导致复发且向高级别肿瘤的转变更为常见。一些在诊断前进行多次活检的患者显示出更容易向高级别肿瘤转变的倾向，随之而来的是更高的病死率。梅奥诊所报道80例中，发现手术处理的方式对预后有很大影响。刮除或边缘切除几乎总是导致局部复发，在复发的患者中，15%复发为高级别骨肉瘤，预后较差。而广泛的边缘清晰的局部切除有着更好的预后。
有少量研究表明大约10%～30%的LGCO患者中可能存在高级别去分化区域，这更常见于复发病例，这种肿瘤转移风险很高，很少有研究报道LGCO在初始诊断时伴有低级别和去分化成分，这种病例多预后不良。Righi等描述了发现这类高级别区域的重要性及其与预后的关系，高级别成分>50%的LGCO表现与经典型(高级别)骨肉瘤相似，须像经典型骨肉瘤一样手术切除和辅助化疗。高级别成分<50%的LGCO在手术切除肿瘤后无论是否使用辅助治疗，患者生存率都很好。
2012年，Malhas等回顾了540例骨肉瘤患者，其中18例被明确诊断为LGCO(1.2%)，性别分布均匀，男9例，女9例，平均年龄37岁。其中11例(61%)转诊到肿瘤专科医院接受治疗，然而近40%(7/18)的病例，在最初没有明确诊断的情况下，进行治疗后转诊，并且所有病例都出现局部复发。11例中6例(55%)在第一次活检即明确诊断，其余5例尚须进行多达3次的独立活检，方能明确诊断。5年的总生存率为90%，17例接受了肢体保留手术，1例截肢。2024年，Khal等回顾了2017年之前32年间诊断的LGCO49例患者的随访结果，35例(71.4%)在影像学上发现恶性特征。81.6%的患者(40/49)在整块切除术前进行了活检，切开活检67.5%(27/40)的患者在第一次活检时即明确诊断，切开活检与细针穿刺活检相比，切开活检显著提升了诊断的准确率(91.5%vs.35.3%)。其余9例行肿瘤内刮除，术前没有活检，边缘阳性患者术后均局部复发。
总之，LGCO具有相对非特异性的放射学和组织学特征，与良性病变易混淆，其诊断具有挑战性，所以有必要从肿瘤的多个病灶中进行足够的取样以进行详细的组织学研究，切开活检相较于针刺活检具有更高的诊断准确率。通过MDM2和CDK4的免疫组织化学方法有助于诊断LGCO。
LGCO是一种明显可以治疗的恶性疾病，经合适的治疗其治愈率很高，但是LGCO的治疗方式与良性病变差异很大，所以准确的诊断和足够的手术切缘对预后至关重要。如果诊断不准确、不及时，不但其复发概率很高，且会发展为更高级别的病变，预后也明显更差。为防误诊漏诊，建议任何难以诊断或无法诊断的单发骨病变的活检结果，应由肿瘤专科单位进行再次诊断。
来源：中国骨与关节杂志2025年11月第14卷第11期
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