耐药破局：CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗决策_肿瘤

耐药破局：CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗决策

发布时间：2025-12-15

关键词：肿瘤

前言

内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准一线治疗方案。随着该治疗方案的广泛应用，此类人群疾病进展后的后续治疗策略成为临床亟待解决的关键问题。目前，CDK4/6抑制剂经治人群的治疗选择多样，但尚未形成统一标准。根据国际乳腺癌指南，无内脏危象或内分泌治疗敏感性未丧失的HR+晚期乳腺癌患者应至少接受两线内分泌治疗¹。本文聚焦于CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，探讨其后续内分泌治疗策略的选择。

一、CDK4/6抑制剂经治人群的标准治疗策略仍未明确

目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。多项研究表明，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）^2-4。然而，此类患者仍不可避免地发生治疗耐药，导致疾病进展，但其后续标准治疗策略仍未明确。对于无内脏危象或内分泌治疗敏感性未丧失的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，可继续选择内分泌治疗策略¹。CDK4/6抑制剂再挑战、靶向治疗联合内分泌等均是此类人群的可选治疗策略。

二、CDK4/6抑制剂经治人群的内分泌治疗选择

1、CDK4/6抑制剂跨线治疗

此前，已有多项临床研究证实CDK4/6抑制剂跨线治疗的疗效。Ⅱ期临床试验MAINTAIN研究提示，瑞波西利联合内分泌治疗CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者可带来PFS获益（5.29个月 vs. 2.76个月，HR=0.57，P=0.006）⁵。Ⅲ期临床试验postMONARCH研究纳入了368例CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示，阿贝西利联合内分泌治疗可显著改善患者的PFS（6.0个月 vs. 5.3个月，HR=0.72，P=0.02），但探索性分析结果显示，阿贝西利联合治疗组中携带PIK3CA/AKT1/PTEN改变的人群HR值为0.86，与通路正常的患者（HR=0.73）相比，获益趋势较弱⁶。CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，尤其是PIK3CA/AKT1/PTEN改变患者的临床需求有待进一步满足。

2、PAM通路抑制剂联合内分泌治疗

既往研究证实，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路中的相关基因改变可导致PAM通路过度激活，从而引发内分泌治疗与CDK4/6抑制剂治疗耐药，并与乳腺癌发生发展密切相关⁷。因此，针对PAM通路相关基因改变的靶向治疗，成为了后续靶向治疗策略探索的重点方向。

AKT抑制剂
AKT通路是PAM通路的关键节点，卡匹色替作为一种AKT抑制剂，可为PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来治疗获益，其在CDK4/6抑制剂经治人群中的疗效亦得到了相关研究的证实。Ⅲ期临床试验CAPItello-291研究旨在评估卡匹色替联合氟维司群用于芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的伴或不伴AKT通路（PIK3CA/AKT1/PTEN）改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。其中，69.1%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者⁸。结果显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN改变人群中，与氟维司群单药组3.1个月的中位PFS相比，卡匹色替+氟维司群联合治疗的中位PFS显著延长至7.3个月，降低了50%的疾病进展或死亡风险（HR=0.5，95%CI：0.38~0.65，P＜0.001）⁸。且在PIK3CA、AKT1、PTEN的任意变异亚组中，PFS获益（HR=0.51、0.51、0.43）呈现一致性，提示卡匹色替联合氟维司群的治疗方案可覆盖携带任意一种PIK3CA、AKT1、PTEN改变的患者群体⁹。
2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会披露的亚组分析结果，揭示了卡匹色替联合氟维司群二线治疗CDK4/6抑制剂经治人群的疗效¹⁰。结果显示，卡匹色替联合氟维司群晚期一线、二线治疗或二线治疗CDK4/6抑制剂经治的PIK3CA/AKT1/PTEN改变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，PFS获益一致。在二线CDK4/6抑制剂经治的人群中，卡匹色替联合治疗组的中位PFS为7.0个月，氟维司群单药组为2.6个月（HR=0.5）¹⁰。安全性方面，卡匹色替与氟维司群联合治疗安全性良好，在各个亚组中的安全性特征与总体人群基本一致。目前，卡匹色替联合氟维司群已被《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》列为伴有PIK3CA/AKT1/PTEN改变、CDK4/6抑制剂经治HR+晚期乳腺癌患者的治疗推荐¹¹。

mTOR抑制剂
mTOR通路处于PAM通路的下游，依维莫司作为一种口服mTOR抑制剂，主要通过抑制mTORC1来调节细胞的生长和代谢。其Ⅲ期临床试验BOLERO-2研究证实依维莫司联合依西美坦二线治疗AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，可为其带来PFS获益（7.8 个月对 3.2 个月，HR=0.45），且具有良好的耐受性12。但BOLERO-2研究开展时间较早，未纳入经CDK4/6抑制剂治疗的患者¹²。

3. 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂联合内分泌治疗

西达本胺作为全球首个亚型选择性HDAC抑制剂，凭借其表观遗传调控机制，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了治疗选择。其Ⅲ期ACE研究纳入至少接受过一次内分泌治疗后进展的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，结果提示，西达苯胺联合依西美坦组的中位PFS为7.4个月，依西美坦组为3.8个月（HR=0.75，P=0.033）¹³。然而，由于研究进行时CDK4/6抑制剂尚未普及，该研究亦未纳入CDK4/6抑制剂治疗失败的患者。

总结

综上所述，跨线使用CDK4/6抑制剂虽具有一定疗效，但在PAM通路改变人群中获益有限。对于携带PIK3CA/AKT1/PTEN改变的患者，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群显示出显著生存获益与良好安全性，在CDK4/6抑制剂经治人群中的疗效具有充分的循证依据，已被纳入临床指南推荐。mTOR抑制剂与HDAC抑制剂亦为可选策略，但在CDK4/6抑制剂经治人群中的证据仍需进一步积累。未来，随着更多研究数据的涌现及新型治疗药物的开发，该类患者的治疗格局将更趋精准与完善。

参考资料：

1. Buonaiuto R, et al. Cancer Treat Rev. 2025 Jul;138:102972.

2. Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):942-950.

3. Goetz, M.P. et al. Annals of Oncology, Volume 35, Issue 8, 718 - 727

4. Rugo HS, et al. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729.

5. Kalinsky K, et al. 2023 Aug 20;41(24):4004-4013.

6. Kevin Kalinsky, et al. 2024 ASCO LBA1001.

7. Breast Cancer Expert Committee of the National Quality Control Center for Cancer. et al. Cancer Innov. 2025 Apr 9;4(3):e70008.

8. Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.

9. Sacha J. Howell, et al. 2023 SABCS PS17-03.

10. Hope S Rugo, et al. 2025 ESMO 526P.

11. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025[M]. 北京人民卫生出版社,2025.