作者：淄博市中心医院    程坤

骨关节炎（OA）是一种以关节软骨变性、骨碎片形成、软骨下骨重塑和滑膜炎症为病理特征的退行性疾病，其病因包括年龄、肥胖、炎症、机械损伤和遗传。铜对于生物系统中许多酶的正常运作至关重要，并在维持细胞正常功能中起着关键作用。铜的代谢紊乱会影响骨骼和关节的健康，细胞内铜离子的过度积累会导致铜死亡。虽然OA发生、发展的细胞分子机制尚未明确，但大量研究表明铜死亡（cuproptosis）在其中扮演了重要的角色。本文通过综述铜死亡在OA的作用，以寻找新的治疗靶点。

铜死亡

铜死亡是由于细胞内铜离子的累积导致。过量的铜直接结合到三羧酸（TCA）循环的脂酰化组分，影响蛋白质脂酰化，导致脂酰化相关蛋白聚集及铁硫簇蛋白的丢失，并最终造成细胞内蛋白毒性应激引起细胞死亡。与此过程相关的基因包括铁氧化还原蛋白1（FDX1）、脂肪酸转移酶1（LIPT1）、硫辛酸合成酶（LIAS）、二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD）、二氢硫辛酰胺转乙酰酶（DLAT）、丙酮酸脱氢酶E1α亚基（PDHA1）、丙酮酸脱氢酶E1-β亚基（PDHB）、金属调节转录因子1（MTF1）、谷氨酰胺酶（GLS）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A（CDKN2A）。

铜死亡及其相关基因与骨关节炎的关系

近年来有不少研究详细阐述了铜死亡的过程。铜离子载体诱导的细胞死亡主要是由于细胞内铜离子的累积造成的，依赖线粒体呼吸的细胞对铜离子载体的敏感性极高，并且铜死亡影响线粒体功能。线粒体氧化磷酸化过程异常后会产生大量的活性氧（ROS），过量的ROS会进一步加剧细胞的氧化损伤，从而破坏软骨细胞。在OA的发展中，滑膜炎是其中的关键病理变化，被认为是OA微环境中潜在的治疗靶点。研究已经证明了铜死亡相关基因（CRGs）在滑膜炎中的表达水平变化。并且在OA期间，滑膜被许多免疫细胞浸润，这与CRGs的表达相关。这一发现表明铜诱导的细胞凋亡与滑膜炎的发病机制有关，并强调了其在OA滑膜炎的潜在作用。因此，铜死亡在OA进展中扮演了重要的角色。

CDKN2A与骨关节炎的潜在联系      CDKN2A基因是关键的细胞周期调节分子，并且编码细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P16。P16是细胞衰老的典型标志物，OA的发生与关节组织中衰老细胞数量的增加有关，衰老细胞具有多种表达形式，包括细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，这被称为衰老相关分泌表型（SASP），而衰老相关分泌表型与软骨降解和OA有关。SASP中的细胞因子白细胞介素-11β（IL-1β）、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子（TNF）已经被证明参与OA的发展，特别是通过诱导滑膜炎和改变软骨细胞功能和活力。单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）被认为是SASP的主要成分，滑液中MCP-1的水平与OA的严重程度呈正相关。血管内皮生长因子（VEGF）是SASP的组分，其在OA软骨中表达，可导致骨赘形成。此外，SASP的基质金属蛋白酶13（MMP13）和MMP-1可降解细胞外基质从而影响软骨。因此，CDKN2A通过其编码的P16与OA密切联系，主要影响了细胞的衰老。

LIPT1与骨关节炎的潜在联系      LIPT1编码的脂肪酸转移酶1可以调节硫辛酸（LA）的转运。LA参与细胞能量代谢、甘氨酸分解和TCA循环。由LIPT1编码的脂肪酸转移酶1可将LA转移到2-酮酸脱氢酶的E2亚基，此过程对于TCA循环及脂肪酸代谢至关重要。在OA中，脂肪组织会促成软骨下骨的损伤，特别是游离脂肪酸诱导下分泌的炎症因子驱动的骨破坏。此外，LIPT1的突变会损害线粒体蛋白脂酰化和TCA循环的代谢。因此，LIPT1可能通过参与TCA循环并影响线粒体能量代谢来参与OA。

PDHA1和PDHB与骨关节炎的潜在联系     PDHA1和PDHB对于维持正常的线粒体代谢至关重要，主要影响线粒体的三羧酸循环。在线粒体的TCA循环中，会产生大量的三磷酸腺苷（ATP）和维持关节软骨、韧带和骨骼等组织所需要的几种氨基酸的前体。线粒体功能障碍被认为是OA中软骨降解发生和发展的介导因素。糖酵解在OA中起着至关重要的作用，软骨细胞的主要能量来源是糖酵解，糖酵解紊乱可以导致软骨细胞肥大和细胞外基质降解，并且越来越多的研究表明，代谢紊乱是OA发生的原因。糖酵解过程包括多种酶和酶促反应，其中丙酮酸脱氢酶（PDH）具有重要作用。PDHA1和PDHB是PDH的两种E1亚型，其主要位于细胞的线粒体中，可催化葡萄糖衍生的丙酮酸转化为乙酰辅酶A。乙酰辅酶A是连接糖酵解和TCA循环代谢途径的关键组成部分，其还可通过调节组蛋白乙酰化来促进炎性细胞因子的表达。此外，一项OA相关的动物研究表明，在基质金属蛋白酶的刺激下，乙酰辅酶A的过度积累会进一步加剧OA小鼠的炎症。因此，可以通过药物靶向调节TCA循环和乙酰辅酶A的产生，特别是PDHA1和PDHB的生物活性，可以作为一种治疗OA的策略。

FDX1与骨关节炎的潜在联系     FDX1是铁氧化还原蛋白家族的成员，其通过铁氧还蛋白还原酶将电子从还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）转移到线粒体细胞色素P450，并参与类固醇和维生素D的代谢。此外，FDX1还影响免疫细胞（例如单核细胞、M1/M2巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、肥大细胞、B细胞、调节性T细胞、CD4+T细胞、NK细胞等）和免疫相关基因（例如CXCL16、CD40、NRP1等），并且与DNA和RNA甲基化显著相关。FDX1基因与葡萄糖、脂肪酸和氨基酸代谢也密切相关，还可促进ATP的生成，敲除FDX1后改善了线粒体的代谢功能障碍，进而减少了炎症反应。上述的所有基因和细胞都与OA有关。因此，FDX1可能通过代谢、免疫细胞、免疫相关基因和化学修饰参与OA。

DLAT与骨关节炎的潜在联系      DLAT是葡萄糖分解代谢途径中丙酮酸脱氢酶复合体（PDHc）的E2亚基，在将丙酮酸转化为乙酰辅酶A中起关键催化作用。E4转录因子1（E4F1）是参与控制线粒体功能、细胞周期和增殖的关键基因，其可以通过P53基因与OA相互作用。E4F1可以调控PDHc中的DLAT，这两个因素可能协同调节OA的发病机制。沉默信息调节因子2（SIRT2）通过控制FoxO1（ForkheadboxO1）来调节自噬活性参与软骨稳态维持，敲除FoxO1会导致OA的发生。SIRT2可以催化DLAT去脂酰化并调节细胞中PDH活性，从而影响线粒体代谢。因此，DLAT可能主要通过调节PDHc中丙酮酸向乙酰辅酶A的转化和线粒体代谢来影响OA的发展。

GLS与骨关节炎的潜在联系       谷氨酰胺是一种非必需氨基酸，在细胞的正常代谢过程中起着重要作用。谷氨酰胺代谢已成为许多细胞病理过程中的关键调节过程。它能影响软骨细胞的功能，当OA软骨细胞中葡萄糖和谷氨酰胺代谢失衡时会导致细胞死亡，其机制可能是代谢失衡导致氧化应激和蛋白质O-糖基化，从而诱发参与软骨细胞肥大和基质降解的基因。谷氨酰胺代谢由GLS启动，GLS的活性由两种蛋白质异构体编码，即谷氨酰胺酶1（GLS1）和谷氨酰胺酶2（GLS2），它们是负责谷氨酰胺分解代谢的主要酶。GLS1具有调节骨髓间充质基质细胞（BMSCs）增殖和成骨细胞分化的作用，其机制可能是因为抑制GLS会显著降低下游代谢产物α-酮戊二酸（α-KG）的含量，而α-KG的产生对于BMSCs的增殖和分化至关重要。GLS1抑制可以减少T细胞亚群分泌的细胞因子IL-17和TNF-α。IL-17和TNF-α之间的协同作用已被证明可以激活促炎介质的产生，从而促进早期炎症发展为慢性关节炎，IL-17在OA的发病机制中起关键作用，并与OA患者的关节疼痛密切相关。谷氨酰胺代谢能够通过谷氨酰胺分解产生的α-KG和谷氨酰胺-尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺途径调节巨噬细胞的M2表型极化。在OA患者和小鼠模型中发现巨噬细胞大量极化为促炎M1表型，随后分泌各种炎症介质和分解代谢细胞因子以加速OA疾病的发展，而抗炎M2表型巨噬细胞已经被证明可以缓解滑膜炎症并有助于维持促进软骨生成的关节内微环境，从而缓解疼痛和改善结构。因此，GLS主要通过谷氨酰胺代谢影响细胞功能，从而影响骨关节炎的发展进程。

综上所述，OA与铜死亡显著相关。铜死亡是一种由铜诱导的新型细胞死亡形式，与细胞凋亡、铁死亡及自噬等其他细胞死亡途径不同的是过量的铜结合到TCA循环的组分中引起细胞死亡，从而在OA的发展中起调节作用。研究人员已经确定了CRGs在OA中的潜在的重要作用，其中的一些关键基因与OA的发展有关：CDKN2A通过编码P16参与OA的细胞衰老；LIPT1通过影响线粒体能量代谢参与OA；PDHA1和PDHB调节线粒体稳态影响OA；FDX1可能通过代谢、免疫细胞、免疫相关基因和化学修饰参与OA；DLAT通过调节PDHc中丙酮酸向乙酰辅酶A的转化和线粒体代谢影响OA；GLS主要通过影响谷氨酰胺代谢参与OA的发展。然而，由于生物学证据和试验验证不足，这些研究只能间接证明铜死亡与OA的联系。铜死亡的发现加深了临床医生对OA及其潜在分子机制的理解。铜可以通过铜离子载体输送到细胞中，从而影响细胞内铜的代谢。未来的研究可以集中在降低细胞铜水平或抑制铜转运蛋白的方向上来。然而，对铜死亡及其相关基因的深入研究需要精心设计的试验，这具有极大的挑战性。尽管如此，这仍是一个具有巨大潜力的研究方向。

来源：中国矫形外科杂志2025年11月第33卷第21期

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