陈苗教授：泽布替尼治疗多重经治的复发/难治性温抗体型自身免疫性溶血性贫血
2025-12-07
备受全球血液学界关注的第67届美国血液学年会（ASH）于2025年12月6日至9日在美国佛罗里达州奥兰多盛大召开。作为全球血液学领域的顶级盛会，ASH年会每年都会吸引众多国际知名血液病学专家齐聚一堂，共同探讨血液疾病研究的最新进展，为血液学领域的蓬勃发展注入源源不断的动力。
在此次ASH大会上，北京协和医院陈苗、韩冰教授团队公布了一项重要研究成果——泽布替尼治疗多重经治的复发/难治性（R/R）温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）的疗效与安全性的前瞻性II期单臂研究[1]。为此，【医脉通】特别邀请陈苗教授对研究相关数据进行解读，以飨读者。
尽管布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在B细胞介导的自身免疫性疾病中显示出治疗潜力，但对于R/R wAIHA患者而言，治疗选择仍然有限，且预后较差。本研究旨在评估BTK抑制剂泽布替尼用于R/R wAIHA患者的有效性和安全性。
这项前瞻性II期单臂研究筛选了血红蛋白水平＜100 g/L且既往接受过至少2线免疫抑制治疗失败的R/R AIHA患者。患者接受泽布替尼160mg、每日两次给药，可单药治疗或联用剂量≤15mg/d的泼尼松。在12周时评估了疗效和不良事件。试验注册号为NCT05922839。
本研究目前共筛选了20例患者，最终纳入17例wAIHA患者。直接抗人球蛋白试验(Coombs)结果显示：IgG+C3d双阳性9例，单一IgG阳性2例，单一C3d阳性3例，另有3例检测结果呈阴性；所有病例均经严格排查排除冷凝集素病及其他溶血性贫血。
患者基线特征：患者既往中位治疗线数为4线（范围2-7线），所有患者（17/17）均接受过糖皮质激素治疗，其中11例曾使用利妥昔单抗，10例使用西罗莫司，另有其他免疫抑制剂治疗史。此外，有1例患者曾接受脾切除术治疗。
图1 患者入组流程图
表1 患者基线特征
疗效：在完成12周治疗的10例可评估疗效的患者中，总缓解率（ORR）达到40%（4/10），其中完全缓解（CR）与部分缓解（PR）各2例。所有缓解者均持续接受治疗，缓解持续时间（DOR）分别达到7个月、18个月、19个月和23个月。6例未达缓解的患者在12周时终止研究治疗，其中1例后续经脾切除术后获得CR，2例换用西罗莫司后分别实现CR与PR，其余3例仍需依赖糖皮质激素维持治疗或输血治疗。不良事件包括：3级肝毒性1例、3级血小板减少症1例、1级血小板减少症1例、4级白细胞减少症1例、结膜出血合并血尿1例，夜间盗汗伴眼睑水肿1例。在12周前，共有5例患者中止了泽布替尼治疗，其中4例因不良事件（包括肝毒性、血小板减少症、出血），另有1例失访。
图2 泽布替尼治疗的缓解情况
泽布替尼在经多重免疫抑制治疗的R/R wAIHA患者中实现12周40%的ORR，证实了其临床活性。然而，其疗效仍需提升，且部分患者因不良事件停药。未来可探索优化给药策略，例如调整剂量或采用联合治疗方案，以期在提升疗效的同时改善其耐受性。
wAIHA是一种由抗红细胞自身抗体介导的自身免疫性疾病，其核心发病机制在于B细胞异常活化及自身抗体生成。目前，该病的标准治疗包括糖皮质激素、利妥昔单抗、多种免疫抑制剂以及脾切除术，但长期缓解率普遍低于50%，且长期免疫抑制治疗会增加感染等并发症风险，因此临床迫切需要新的治疗手段[2]。本研究首次通过前瞻性临床试验，评估了第二代BTK抑制剂泽布替尼在重度R/R wAIHA患者中的疗效与安全性，结果证实其具备良好的缓解率与可控的安全性。随着对wAIHA免疫发病机制的深入理解，个体化精准治疗已成为未来发展方向，旨在实现快速、持久的病情缓解，并兼顾治疗的近期及远期安全性。BTK抑制剂，尤其是泽布替尼，在该领域展现出潜在的应用前景，有望为wAIHA的治疗策略提供新的重要选择。本研究也为wAIHA的靶向治疗积累了一定的循证医学证据。未来，我们期待开展更大样本的随机对照研究，进一步验证上述发现，并推动针对不同免疫环节的靶向药物研发，为患者带来更精准、有效的治疗选择。
陈苗 教授
医学博士 北京协和医院血液科 主任医师 硕士生导师
中华医学会血液学分会实验诊断学组成员
中国老年医学学会血液分会委员
北京癌症防治学会血液病工作委员会红细胞疾病专委会委员
中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会卟啉病专委会副主任委员，执笔《中国卟啉病诊治专家共识（2020 )》 、《阵发性睡眠性血红蛋白尿症多学科诊疗专家共识(2024)》
《罕见病研究》青年编委
擅长红细胞疾病的诊治，尤其是再生障碍性贫血、溶血性贫血、骨髓增生异常综合症、肿瘤治疗相关贫血/血小板减少症，以及卟啉病、血色病、阵发性睡眠性血红蛋白尿等罕见病。
韩冰 教授
博士，北京协和医院血液内科主任医师，教授，博士生导师
中华医学会血液学分会 红细胞疾病组 副组长
中华医学会老年医学会血液学分会第一届委员会红细胞疾病学术工作委员会 副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会 副组长
中国整合医学学会血细胞减少学组 副主任委员
中国整合医学学会罕见病学组 副主任委员
中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断 副主任委员
中华医学会老年血液分会 常委
全国慢性病防治分会第一届 常务理事
北京罕见病学会 委员
世界中医药联盟 理事
《中华血液学杂志》通讯编委
参考文献
1.Efficacy and safety of zanubrutinib in relapsed/refractory warm autoimmune hemolytic anemia (wAIHA) after multiple lines of therapy: a prospective phase 2 single-arm study. 2025 ASH poster 1104.
2.WANG Qi, CHEN Miao. Advances in Immunotargeted Therapy for Warm Autoimmune Hemolytic Anemia[J]. Medical Journal of Peking union Medical College Hospital, 2025, 16(2): 423-430.
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