《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》解读
2025-12-01
关键词: 肿瘤 乳腺癌

导语

抗体药物偶联物(ADC)是一类具有高度靶向性的新型抗癌生物制剂,它融合了单克隆抗体的选择性与有效载荷的细胞杀伤特性,通过靶向化疗将细胞毒性药物释放至肿瘤,改变了人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌的治疗格局。由于ADC涉及抗体、细胞毒性制剂、连接子以及偶联过程,其不良反应具有独特性且安全谱存在异质性。为此,中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会组织专家共同制定了中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识,旨在为临床肿瘤医师提供ADC相关不良反应或不良事件的早期识别、定期评估、及时管理以及随访监测的实践指导。本文整理该共识主要内容,以飨读者。






ADC不良反应的表现、监测、管理和建议


(一) 需要特殊关注的不良反应

肺不良反应


ILD最常报告的症状为逐渐出现呼吸困难,但有时咳嗽为唯一主诉。胸膜炎性胸痛咯血比较罕见。建议有肺疾病既往史的患者谨慎使用德曲妥珠单抗(T-DXd)或恩美曲妥珠单抗(T-DM1)。若开始治疗,需密切关注肺部病变的征象,以早期发现和避免重度ILD或非感染性肺炎。建议每4~6周监测并及时评估体征和新发或恶化的呼吸道症状。治疗期间,一旦疑诊ILD或非感染性肺炎,应暂停治疗并考虑立即使用皮质类固醇治疗。确诊后,应根据ILD或非感染性肺炎严重程度来调整剂量。


血小板减少


T-DM1治疗期间,血小板减少是减量甚至停药的首要原因。建议在每次给药之前监测血小板计数。对于出现血小板减少和正在接受抗凝治疗的患者,应予以密切监测。同时进行患者教育,避免出血。绝大多数血小板减少可以在治疗暂停、减量或终止后恢复。必要时应给予对症支持治疗,包括处理任何其他潜在的血小板减少原因,如控制感染或凝血障碍等;有指征时(如血小板计数≤10×109/L时)输注血小板,以及采取促血小板生成治疗,包括:(1)血小板减少≥2级时给予重组人白介素-11(rhIL-11);(2)血小板减少≥2级时给予重组人血小板生成素(rhTPO);(3)血小板生成素受体激动剂(TPO-RA),用于rhTPO或rhIL-11未能在下次T-DM1治疗前将血小板计数恢复到≤1级的情况下。


眼部不良反应


有限的数据显示,眼部不良反应通常发生于≥2个治疗周期后,累及眼表,包括角膜炎、干眼症、角膜小囊或沉积物、结膜炎等。患者最常见症状为视力模糊,其次为视力下降和复视。裂隙灯检查为诊断与评估的常规手段。1级不良事件可应用无防腐剂的人工泪液,同时继续原剂量治疗;2~3级不良事件需暂停治疗,可使用自体血清滴眼液,缓解后降级1个剂量水平继续治疗;4级应终止治疗。应避免使用类固醇类药物治疗。当症状恶化或出现2级以上不良事件时,应请眼科会诊。


(二)常见不良反应

中性粒细胞减少


粒细胞集落刺激因子(G-CSF)为治疗中性粒细胞减少的常规用药。中性粒细胞减少伴发热或存在重复性感染的患者必须立即开始抗感染治疗。根据患者风险程度选择经验性抗生素治疗,高危患者应进行抗真菌预防。


贫血


对于贫血患者,应根据临床症状、恶性肿瘤病程、治疗反应、共病状态或潜在病因以及患者意愿来衡量输血的获益与风险,以选择恰当的对症支持治疗,必要时给予促红细胞生成药物或红细胞输注等。


心脏不良反应


开始治疗前应进行常规心脏功能检查,并在治疗期间每3个月复查LVEF。非侵入性定量评估手段还包括超声心动图磁共振成像、CT、多门控探测扫描以及门控心肌灌注显像。LVEF基线值较低的患者须在仔细评估获益风险后再决定是否给予治疗。


肝胆系统不良反应


在开始T-DM1治疗以及每次给药之前应监测肝功能,并警惕患者是否存在门脉高压的临床症状和(或)CT是否显示肝硬化样病变。早期或晚期乳腺癌患者若出现任何级别的肝脏结节再生性增生,均应终止T-DM1治疗。晚期乳腺癌患者若出现药物诱导肝损伤,在排除了其他病因的情况下,应永久性终止治疗。


消化道不良反应


开始治疗前推荐预先使用止吐剂。若无禁忌证,可以使用阿托品对任何严重程度的早发型腹泻进行预处理和控制。在出现迟发型腹泻时,应评估感染原因,若未发现其他诱因,立即使用洛哌丁胺,腹泻缓解12h后停用洛哌丁胺。对于腹泻不缓解的患者,可改用奥曲肽。重度腹泻应考虑住院。


神经系统不良反应


ADC治疗引起的周围神经病变处理可参考化疗引起的周围神经病变管理指南,对于无法耐受的神经病变和(或)功能损害,可考虑剂量延迟、减量、转换方案或终止ADC治疗。


肌肉骨骼不良反应


1~2级无需特殊处理。若出现罕见的重症情况,可进行剂量调整和对症支持治疗。


输液反应


应密切关注患者是否发生输液反应,戈沙妥珠单抗输注期间以及结束后至少30min应观察患者症状或体征。若出现输液反应,应减缓输液速度或暂停输液;若出现重度甚至危及生命的输液反应,应永久性停止治疗。






共识推荐意见


推荐意见1:大多数ADC治疗的严重或剂量限制不良反应是由细胞毒性药物和(或)其代谢物介导的。靶点选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC安全性评估不应仅参考单个组分的已知信息,更应全面衡量各个组分在特定ADC中组合后因药代动力学和组织分布变化等导致的可能的不良反应谱改变。


推荐意见2: 不同HER2 ADC相关的肺不良反应在发生率和严重程度方面不同。T-DXd和T-DM1治疗期间,应监测并及时评估呼吸道症状、体征以及影像学相对于基线期的变化,并告知患者可能的风险以及出现症状后立即报告的必要性。接受ADC治疗的患者一旦疑诊间质性肺疾病(ILD)或非感染性肺炎,应严格进行ADC剂量调整或终止用药,并考虑立即开始糖皮质激素治疗,同时请呼吸科和影像科会诊。


推荐意见3: 血小板减少为接受T-DM1治疗患者最常见的药物不良反应。在ADC治疗期间,应常规监测血小板计数,若出现血小板减少,应及时按说明书调整T-DM1剂量或停药。血小板减少≥2级时给予升血小板药物,血小板减少4级时可考虑输注血小板。必要时请血液科会诊。


推荐意见4: ADC治疗期间可能出现眼部不良反应,眼部不良反应将影响患者的生活质量,多数情况下经暂停用药以及给予对症支持治疗后可逆转。必要时请眼科医师会诊,以制定和优化监测与干预方案。


推荐意见5: 中性粒细胞减少和贫血为ADC药物治疗中常见的不良反应。在开始ADC治疗前、每次给药前应监测全血细胞计数,并根据临床指征增加监测频次。在戈沙妥珠单抗治疗期间,对于已知尿苷二磷酸葡萄糖醛基转移酶1A1(UGT1A1)活性下降的患者应密切监测。若出现中性粒细胞减少或贫血,应及时按说明书调整用药剂量或停药,必要时给予造血生长因子或输血。发热患者应预防或治疗相关感染。目前无证据支持戈沙妥珠单抗治疗之前或过程中需常规进行UGT1A1基因型检测。


推荐意见6: 左心室射血分数(LVEF)降低是曲妥珠单抗的一个已知风险。LVEF基线值较低的患者须在仔细评估获益风险后再决定是否给予T-DM1或T-DXd治疗。开始治疗前以及治疗期间应根据临床指征定期评估LVEF。ADC治疗期间如出现症状性充血性心力衰竭,按照指南推荐的标准流程治疗心力衰竭,并永久停止ADC治疗。


推荐意见7: 接受T-DM1治疗的患者中已观察到严重的肝不良反应。在开始T-DM1治疗之前以及每次给药之前应监测肝功能。应根据肝脏酶学、胆红素等实验室检查结果的变化以及肝脏影像学检查结果,必要时行病理组织学检查,及时调整用药剂量或停止治疗。


推荐意见8: 戈沙妥珠单抗可能导致严重腹泻,应密切监测,及时处理,必要时给予补液和电解质支持治疗。早发型腹泻如无禁忌证,可使用阿托品预处理和控制。对于迟发型腹泻,需要考虑腹泻是否与感染相关,若排除了其他明确的感染原因,可立即使用洛哌丁胺。


推荐意见9: ADC治疗期间可能发生周围神经不良反应。当患者不能耐受或合并功能损害时,应评估延迟给药、减量、选择替代方案或终止治疗的适宜性。


推荐意见10: ADC治疗可能引起输液相关反应。制定治疗方案前,应充分了解患者的药物过敏与输液相关反应既往史。输注T-DXd、T-DM1及戈沙妥珠单抗时,应遵循严格的输注时限要求,并持续密切观察至输注结束后至少30min。T-DXd、T-DM1首次输注时长应>90min,如无输液相关不良反应,则后续疗程输注时长可>30min。戈沙妥珠单抗首次输注时长应>3h,若耐受良好,后续输注时长可保持在1~2h;在每次给予戈沙妥珠单抗之前,推荐通过预处理方案来降低输液反应风险。






总结


ADC为肿瘤治疗药物中研发进展迅速的类别之一。目前超百种ADC处于研发阶段,数百项临床研究正在开展。ADC通常耐受性良好,但也存在一些可预测的不良反应,且不同ADC具有独特的安全性特征,如T-DM1相关的血小板减少、T-DXd相关的ILD、戈沙妥珠单抗相关的中性粒细胞减少与腹泻等。生物技术日新月异的发展促进了细胞毒素和连接子的优化选择,新一代ADC的有效性显著提升,但风险/获益比仍是临床决策的核心考量因素。临床医师需全面了解不同ADC的安全性及管理措施,为患者选择最合适的治疗方案。



审批编号:CN-170727

有效期至:2026/10/31

本材料由阿斯利康提供,仅供医疗卫生专业人士参考


参考文献:中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识 [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(9) : 913-927.


编辑:ICEY

审校:ICEY

排版:Mythero

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