作者：叶伟标，李广柳，朱莹，禤文婷等，南方医科大学第十附属医院，东莞市妇产科重大疾病重点实验室

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，好发于围绝经期及绝经后妇女［1］。近年来，随着社会经济发展和生活方式改变，肥胖、糖尿病、高血脂人群增多，EC在全球范围内发病率逐渐增高并呈年轻化趋势，在部分经济发达地区其发病率甚至超过子宫颈癌，跃居妇科恶性肿瘤之首［2］。SMYD3是新近发现的组蛋白甲基转移酶，多项研究表明SMYD3在结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤组织中异常表达，并在肿瘤细胞增殖、侵袭和转移等过程中发挥重要作用［3-6］。目前，SMYD3在子宫内膜癌发生和演进过程中的作用尚未明确。本研究拟通过检测正常子宫内膜组织、不典型增生子宫内膜组织和子宫内膜癌组织中SMYD3表达情况，分析其与患者临床病理特征和预后的关系。

1  资料与方法

1.1  临床资料  选取2014年1月至2020年12月期间在南方医科大学第十附属医院行手术治疗的子宫内膜癌患者85例，年龄35~73（54.71±8.81）岁。选取同期子宫内膜不典型增生患者30例，年龄33~62（47.73±6.47）岁；因子宫肌瘤行子宫切除并经病理确认为正常子宫内膜组织患者30例，年龄35~62（49.20±5.02）岁。子宫内膜癌病例入组标准：（1）术前未行放化疗、生物治疗。（2）经组织病理学确诊为子宫内膜癌。（3）接受广泛性手术治疗。（4）临床随访资料完整。本研究使用石蜡组织样本经南方医科大学第十附属医院医学伦理委员会批准（批准号：KYKT2022-010）。

1.2  方法

1.2.1  SMYD3蛋白的检测  经阅片复核，选取固定、脱水良好的组织蜡块进行切片，厚度约3μm；切片置于60℃烤箱中烘烤120min；经二甲苯脱蜡和梯度乙醇脱水；加入3% H2O2，室温孵育10min，阻断内源性过氧化物酶；采用枸橼酸钠缓冲溶液（pH值6.0）高压5min，进行抗原修复；加入一抗（兔抗人SMYD3单克隆抗体，浓度1∶100），4℃过夜；PBS冲洗后，滴加二抗（鼠兔通用型IgG抗体，应用液）；DAB显色、苏木素复染、中性树胶封片。上述实验步骤严格按照试剂盒说明书进行，以PBS代替一抗作为阴性对照，用已知阳性的横纹肌组织作为阳性对照进行抗体性能验证。

1.2.2  免疫组织化学染色结果判读  由2名经验丰富的病理医师采用双盲法进行阅片，选取具有代表性的区域进行图像采集和分析。在免疫组织化学染色切片中，将定位明确且背景清晰的着色细胞定义为阳性。参照Beck等［7］建立的评分方法，结合染色强度（无着色=0；弱着色=1；中等着色=2；强着色=3）和阳性细胞比例（＜5%=0；＞5%~25%=1；＞25%~50%=2；＞50%~75%=3；＞75%=4），两者乘积为免疫反应评分。根据评分值分为低表达（0~6分）和高表达（7~12分）。

1.2.3  主要试剂  兔抗人SMYD3抗体购自美国Abcam公司，ChemMateTM EnVision+/HRP鼠兔通用型免疫组织化学染色检测试剂盒购自丹麦DAKO公司。

1.3  统计学处理  统计学分析采用SPSS 19.0 。组间比较采用χ2 检验，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验。相关性分析采用Spearman等级相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  SMYD3蛋白在不同子宫内膜组织中的表达情况        SMYD3蛋白主要定位于腺上皮细胞的细胞核和细胞质。SMYD3蛋白在正常子宫内膜组织、不典型增生子宫内膜组织、子宫内膜癌组织中的阳性表达率分别为26.67%（8/30）、43.33%（13/30）和83.53%（71/85），呈上升趋势。其中SMYD3蛋白子宫内膜癌组织中的表达与正常子宫内膜组织或不典型增生子宫内膜组织间差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1a~c。

2.2   SMYD3蛋白表达与子宫内膜癌临床病理特征的关系   SMYD3蛋白表达水平与患者国际妇产科联盟（FIGO）分期、淋巴脉管间隙浸润（LVSI）、淋巴结转移相关（P＜0.05），而与患者年龄、肿物大小、肿瘤分化程度、肌壁浸润深度、TP53表达状态差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.3  SMYD3蛋白表达与子宫内膜癌患者预后的关系        Kaplan-Meier生存分析和Log-rank检验结果显示子宫内膜癌患者肿瘤组织SMYD3蛋白的表达水平与生存时间相关（log-rank test： P=0.0112）。SMYD3高表达患者总生存时间低于SMYD3低表达患者（P＜0.05）。见图2。

3  讨论

子宫内膜癌是起源于子宫内膜腺上皮细胞的恶性肿瘤，发病率约占女性生殖系统恶性肿瘤的20%~30%。根据世界卫生组织国际肿瘤研究机构（IARC）和国家癌症中心新近发布的肿瘤流行病学统计数据，2022年在全球范围子宫内膜癌的新发病例数约为42.01万，死亡病例数约为9.8万，我国子宫内膜癌新发和死亡病例分别占全球的18.5%（7.77万/42.01万）和13.8%（1.35万/9.76万）［1，8］。手术是子宫内膜癌主要的治疗方式。早期诊断并接受广泛性手术治疗的患者预后较好，但中晚期子宫内膜癌患者由于丧失最佳手术治疗时机，临床上虽能辅以放疗、化疗、免疫检查点抑制剂、靶向药物和生物治疗等多种治疗手段，但是预后仍然较差［9］。因此，深入研究子宫内膜癌的发生和恶性演进机制、探索新的治疗策略具有重要的临床意义。

SMYD3是SMYD赖氨酸甲基转移酶家族成员之一，最初被描述为组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）甲基转移酶，通过siRNA技术敲除培养细胞中的SMYD3，可引起H3K4甲基化水平降低［10］。此后越来越多的证据表明，SMYD3是一个重要的表观遗传调节因子，其可通过催化组蛋白和非组蛋白甲基化方式，参与下游多个基因的转录调控，在胚胎造血、有氧代谢、细胞增殖黏附迁移以及获得性耐药等过程中发挥重要作用［11］。随着研究的深入，在结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌等多种肿瘤中发现SMYD3表达异常，并与肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、上皮间质转化等恶性生物学行为密切相关［12-13］。Sarris等［14］利用动物模型证实，SMYD3是化学诱导肝癌和结直肠癌所必需的酶，SMYD3缺失会抑制肿瘤发生和进展。Jiang等［15］研究发现，SMYD3在卵巢癌组织中的表达显著增高，体外细胞实验进一步证实SMYD3可改变CDKN2A等基因启动子甲基化水平调控卵巢癌细胞恶性生物学行为。在本研究中，我们发现SMYD3在正常子宫内膜、不典型增生子宫内膜、子宫内膜癌组织中阳性表达率呈逐渐增高趋势，提示其可能在子宫内膜恶变中发挥促癌作用。此外，在子宫内膜癌患者中SMYD3表达水平与FIGO分期、淋巴脉管间隙浸润、淋巴结转移相关，而淋巴脉管间隙浸润被认为是肿瘤转移播散的开始，揭示其可能通过促进肿瘤侵袭转移参与子宫内膜癌的进展。新近，Huang等［16］利用体内外实验进一步证实了敲除SMYD3可抑制子宫内膜癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，介导非同源末端连接修复功能受损，并增强对放射治疗的敏感性，提示SMYD3参与维持肿瘤基因组稳定性，并通过调控DNA损伤应答机制介导药物耐药性的产生。

综上所述，SMYD3在子宫内膜癌中异常表达，且与肿瘤发生发展和预后不良密切相关，提示其可能作为子宫内膜癌潜在预后指标和治疗靶点。SMYD3在子宫内膜癌中的具体作用和调控机制仍然有待进一步深入研究。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  叶伟标：实验设计、数据分析、论文撰写；李广柳、朱莹：免疫组化染色检测、数据收集；禤文婷，李仲均：病例收集、研究资助

参考文献略

来源：叶伟标，李广柳，朱莹，等.组蛋白甲基转移酶SMYD3在子宫内膜癌中的表达及意义［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(10):1031-1033,1038.

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