流感给全球社会带来了沉重的疾病负担。据估计，全球每年约有10亿流感感染病例，其中重症病例达300万至500万，因流感导致的呼吸道相关死亡人数约为29万至65万1。在我国，每年流感发病人数约为8400万至1.44亿2，中国大陆每年平均有8.81万流感相关呼吸道死亡病例，对公共卫生系统构成巨大威胁3。而新形势下，我国流感随着新冠疫情的出现又有新的变化，目前多种呼吸道病毒的混合感染、交替流行给治疗带来了新的挑战4。同时，现有流感治疗存在诸多未被解决的难点，如抗流感药物种类仍相对有限、病毒突变和药物滥用引发耐药问题依然严峻、流感单药治疗在应对重症流感等特殊患者类型中存在不足等问题。
尽管早期单药抗病毒治疗已被国内外指南推荐为标准方案，但高危人群治疗等问题仍是临床中的挑战。联合用药策略正成为突破当前治疗瓶颈的关键策略，然而其临床应用及适用人群选择等没有相应的临床指引。为进一步规范临床联合用药，国家感染性疾病临床研究中心携手深圳市第三人民医院卢洪洲教授团队及国内感染病科、呼吸病科、重症医学科和药剂学科共40名知名专家共同撰写的全球首个联合治疗专题共识《流感联合抗病毒治疗中国专家共识》发布5，探索多靶点、多机制的联合抗病毒治疗方案，旨在提升治疗效果并应对流感治疗困境。
《共识》突破了传统单一抗病毒药物治疗的模式，提出了联合应用抗病毒药物治疗流感的方案。不仅关注病毒本身和药物的作用，还综合考虑了患者的个体差异，如病情严重程度、免疫状态、是否存在基础疾病等因素，为不同患者群体制定了个性化的联合治疗方案，提高了治疗的精准性和有效性。
一、联合治疗实践基础：协同抑制病毒复制、降低耐药风险、缩短病程
联合抗病毒治疗是指同时或序贯使用两种及以上作用机制不同的抗病毒药物，其理论基础在于：
1.协同抑制病毒复制：通过作用于病毒生命周期的不同环节（如入侵、复制、组装、释放），联合用药可产生协同或叠加效应，更强力地抑制病毒复制。
2.降低耐药风险：多靶点治疗减少了对单一药物的选择压力，从而延缓或避免耐药株的出现。
3.缩短病程、减少排毒：尤其在重症或免疫缺陷患者中，联合治疗可加速病毒清除，缩短传染期。
二、联合治疗适用人群：现有抗流感病毒药物耐药或抗病毒治疗效果不佳的患者、重症/危重症流感患者、免疫功能低下患者和其他可能因持续病毒复制而需要联合抗病毒治疗的高危危重患者
1.现有抗流感病毒药物耐药或抗病毒治疗效果不佳的患者
若患者在规范单药治疗48–72小时后仍持续发热或病毒核酸阳性，应考虑耐药可能，并换用或联合使用其他机制药物，如法维拉韦、玛巴洛沙韦或宿主靶向药物。
2.重症/危重流感患者
成人如出现呼吸频率≥30次/分、血氧饱和度≤93%等表现，或儿童出现持续高热、呼吸困难、意识障碍等症状，即属重症。对于这类患者，推荐使用奥司他韦联合法维拉韦或奥司他韦联合玛巴洛沙韦，以加速病毒清除、降低病死率。
3.免疫抑制/受损患者
对于免疫系统受损的流感患者，其免疫系统无法有效清除病毒，因此通常需要长期使用神经氨酸酶抑制剂进行治疗，极易引发耐药突变——这些突变会严重影响抗病毒药物的疗效并延长感染周期。因此，临床迫切需要能够快速强力抑制病毒复制的治疗策略，建议序贯或联合使用奥司他韦、玛巴洛沙韦、法维拉韦等药物进行治疗。
4.老年患者（≥65岁）
老年人多伴有慢性基础疾病，感染后易出现肺外并发症（如心梗、中风）。个体化联合治疗可根据其免疫状态与病情严重程度酌情使用。
5.孕妇
孕妇应密切监测病情变化。不建议常规联合使用抗病毒药物治疗流感。
6.儿童
三、联合抗病毒治疗的注意事项：药物相互作用、耐药性重叠风险、不良反应和安全性、成本效益、疗效监测及耐药基因检测
1.药物相互作用：联合使用不同机制的抗病毒药物时，需评估潜在的药物相互作用，以确保药物的安全性和协同效应。
2.耐药性重叠风险：联合使用某些药物可能会加速耐药突变的进化，如泛昔洛韦和奥司他韦的联合使用可能导致双重突变株的出现。
3.不良反应和安全性：联合治疗方案可能存在不良反应，需监测不良事件并根据患者具体情况选择合适的药物组合。
4.成本效益：联合治疗可能增加治疗成本，因此需要评估其成本效益。
5.疗效监测：应根据药代动力学和药效学数据监测抗流感药物的疗效，通常在治疗48小时后评估。
6.耐药基因检测：建议具备检测能力的医疗机构在启动联合抗病毒治疗前进行耐药基因检测。
四、未来研究方向
五、结语
流感病毒的快速进化与耐药性的蔓延，迫使我们必须超越传统单药治疗的思维局限。《共识》明确指出，联合抗病毒治疗并非流感治疗的常规首选方案，而是一种优化策略。它主要适用于特定人群，对于这些患者，在经过全面的个体化风险评估，并与患者及家属进行充分沟通后，可考虑采用联合治疗方案，以期达到更理想的治疗效果。
联合抗病毒治疗通过多靶点、多机制的协同作用，为所需人群提供了新的希望。尽管目前仍以专家建议形式推荐，且需严格把握适应症，但其在降低病死率、延缓耐药、缩短病程方面的潜力已不容忽视。未来，随着更多高质量临床数据的积累与新型药物的研发，联合治疗有望成为流感防控体系中不可或缺的一环，为实现“精准流感治疗”奠定坚实基础。
卢洪洲 教授
世界卫生组织新发传染病临床诊治培训与研究合作中心主任
国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV)抗病毒小组(AVG)委员
国家疾病预防控制专家委员会委员
国家卫健委艾滋病、流感、埃博拉病毒病、感染病质量控制中心专家
国家新冠病毒病救治专家组与境外抗疫专家组后方支持团队成员
中国性病艾滋病防治协会艾滋病合并结核专业委员会主任委员兼结核病学组组长
中华医学会感染病学分会艾滋病专业学组副组长
中华医学会热带病与寄生虫分会前任主任委员兼艾滋病学组组长
欧美同学会（中国留学人员联谊会）医师协会传染病分会主任委员
上海市医学会感染病学分会前任主任委员
广东省医学会微生态医学分会主任委员
深圳市医学会感染病分会主任委员
国家卓越期刊iLABMED主编
参考文献
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