2025年10月，诺贝尔生理学或医学奖授予在外周免疫耐受领域作出奠基性贡献的三位科学家——Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell和Shimon Sakaguchi¹，这让此前被广泛看好的GLP-1类药物错失殊荣。回望诺贝尔奖项百年历程，心血管领域曾诞生多项改写医学史的研究成果（表1）：

表1. 与心血管相关的诺贝尔生理学或医学奖获得者^2,3,4

其中，BB家族凭借三次诺奖加冕的荣光，成为心血管领域的经典药物。这三次诺奖分别对应着受体理论奠基、药物研发突破与受体机制深化三大关键节点，构成了完整的科学发现链条。

BB的科学里程碑始于肾上腺素受体（AR）的发现。1906年，Henry Hudson Dale发现神经冲动的化学介质，该成果使其于1936年获得诺贝尔生理学或医学奖。这一发现为心血管药物研发奠定关键理论基础，使研究者意识到可通过干预受体信号通路调控心脏功能。1948年，Raymond P. Ahlquist提出AR可分为α和β两种亚型，彻底改变了人们对交感神经系统的理解。在此基础上，James W. Black于1958年在寻找能够在心绞痛发作时减少氧气消耗的治疗方法时研发了第一个BB，并证实了Ahlquist的理论。1964年，首个BB普萘洛尔获批用于心绞痛治疗，其通过降低心肌耗氧量而非扩张血管的机制发挥疗效。1988年，James W. Black等被授予诺贝尔生理学或医学奖，诺贝尔委员会将其发现描述为“继洋地黄后200年来心血管药物领域的最大突破”^5,6。

1967年，Alonzo M. Lands及其合作者提出将β-AR分为两种不同的亚型：β₁-AR，主要分布于心脏；β₂-AR，负责血管和气道舒张。随后，β₁-AR选择性拮抗剂的发现支持了这一分类。此外，在大鼠棕色脂肪组织细胞中发现了第三种亚型，这种亚型既有相似之处，也有差异之处，对最常用的药物不敏感，并被命名为β₃-AR⁵。

BB相关研究的最新里程碑由Robert J. Lefkowitz与Brian K. Kobilka共同奠定：二者阐明了β-AR与细胞内结构的相互作用机制，揭示β-AR的动态调控与脱敏过程，并最终于2007年解析出β₂-AR的三维晶体结构。该成果使其于2012年凭借AR领域的研究工作，为BB相关研究赢得第三次诺贝尔奖⁵。从理论奠基到临床转化，再到分子机制深化，三次诺奖完整见证了BB从科学构想发展为临床经典药物的全过程。

图1. β-AR和BB的历史回顾⁵

其实在BB研发后，心血管领域亦涌现出多个革命性药物出现（如他汀、SGLT2i等），为什么只有BB多次获得诺奖呢？其核心原因在于，James Black教授的贡献远不止于单一药物研发，更是提供了现代药物研发的新思路。1988年，诺贝尔大会授予James Black、Gertrude B. Elion和George H. Hitchings三位教授生理学或医学奖，以表彰他们在“药物治疗重要原则（即“理性药物设计”）”方面的贡献。在评述其获奖工作时，诺贝尔大会指出，他们研发的药物已被证实对多种疾病的治疗至关重要；更重要的是，其工作更具深远意义：“早期药物研发主要基于天然产物的化学修饰，而他们则引入了一种更合理的方法 —— 该方法建立在对基础生化过程与生理过程的理解之上。”这是迄今为止唯一因药物设计和发现方法而授予的诺贝尔奖，也是自20世纪初Paul Ehrlich建立药物化学基础原则以来，唯一授予药物化学家的诺贝尔奖（Gertrude B. Elion）^6,7。

BB问世之初主要用于治疗心绞痛和高血压。随着对交感神经过度激活机制的深入理解，BB在越来越多的治疗领域崭露头角。BB的多领域应用韧性不单再于其可降血压，更是与其抑制交感神经过度激活所带来的降低心肌耗氧、改善心室重构等机制密切相关。2023年ESH高血压指南指出，约有50种疾病被已证明可以从BB治疗中获益（表2）⁸。迄今为止，BB的应用范围能够覆盖从高血压、冠心病、心律失常到心力衰竭的心血管事件全链条，在疾病发生发展的各阶段均提供关键保护作用。

表2. 2023年ESH高血压指南BB治疗推荐⁸

在众多BB中，又可根据对受体的选择性不同，将其分为非选择性BB（同时阻断β₁和β₂受体）、选择性β₁受体阻滞剂及有周围血管扩张作用的BB三类⁹。其中，非选择性BB（如普萘洛尔等）可能存在支气管痉挛、糖脂代谢异常等不良反应。而高选择性β₁受体阻滞剂（如美托洛尔、比索洛尔等）则减少了β₂相关副作用。

此外，BB领域的剂型优化亦是重要研究方向之一。除了常见的速释剂型，还有缓释剂型、静脉注射等剂型革新。静脉注射BB可迅速起效并达到治疗目标，如缓解心肌缺血、降低血压、减慢心率、控制严重的快速性心律失常及防止心源性猝死，其主要适应症包括严重的心律失常、血流动力学稳定的急性冠脉综合征、血流动力学稳定的心力衰竭和高血压危象等¹⁰。对于缓释剂型的BB，其剂型经特殊制剂工艺设计，药物以几乎恒定的速度释放约20小时，血药浓度平稳,作用超过24小时，一日一次给药即可。该方案能提高患者服药依从性，还可平稳血药浓度，β₁选择性稳定在治疗窗内，较平片发生低血压、心动过缓的不良反应更少^11,12,13。

在临床实践中，医生需综合评估患者的病情特征（如基础疾病、合并症）、药物的药代动力学/药效学特性及患者个体耐受性等因素，为患者制定个体化治疗方案，从而在保障用药安全性的前提下，最大化临床治疗获益。

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审批编号：CN-170001  有效期至：2026-10-21

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