高危AML患者预后通常较差，allo-HSCT后累积复发率（CIR）达40%–50%，长期生存率低至10%–15%，复发成为患者移植治疗失败的主要原因，因此，临床亟需寻找新的治疗策略降低移植复发率，改善患者生存。

阿扎胞苷是一种DNA去甲基化药物，既往在接受allo-HSCT后复发的AML和骨髓增生异常综合征患者中，阿扎胞苷治疗完全缓解（CR）率约15%–20%。临床发现，该药物可增加白血病抗原表达以诱导移植物抗白血病（GVL）效应，并通过诱导免疫调节性T细胞，减少移植物抗宿主病（GVHD）的发生。西达本胺则在多种肿瘤中均有良好的抗肿瘤作用，既往发表的研究证实，西达本胺联合阿扎胞苷在白血病细胞中具有协同作用，可在体外抑制细胞增殖并诱导凋亡，并且西达本胺在低浓度下即可显著抑制AML细胞增殖，这为临床优化治疗策略提供了指引。或许西达本胺联合阿扎胞苷的双表观方案用于AML患者移植后维持治疗时，既能发挥抗白血病效应，清除微小残留病（MRD），亦可降低GVHD的发生率，因此我们开展了一项前瞻性II期研究，旨在进一步探索双表观方案在预防高危AML患者allo-HSCT后复发方面的疗效和安全性。

本研究为一项多中心、开放标签、II期前瞻性临床试验，共纳入48例allo-HSCT后处于CR状态的高危AML患者，所有患者最早于移植后3个月开始接受西达本胺联合阿扎胞苷维持治疗。具体方案如下：西达本胺：5 mg，口服，每日一次，连续5天；阿扎胞苷：75 mg/m2，皮下注射，每日一次，连续5天；每8–12周为一个周期，推荐治疗周期数为6（图1）。主要终点为2年CIR，次要终点为无复发生存（RFS）和总生存（OS）。

图1 研究设计

所有患者的中位年龄为39岁，其中男性22例，女性26例，预后不良比例为64.6%。7例为继发性AML，24例患者在移植前处于原发难治或复发状态。移植前缓解状态方面，27例达首次CR，12例为第二次CR，9例未缓解，24例为MRD阴性缓解，16例为MRD阳性缓解。在分子遗传学方面，48例患者中，15例存在DNA甲基化调控相关基因突变（如DNMT3A、TET2、IDH1/2），13例存在组蛋白修饰基因突变（如ASXL1、MLL-PTD、EZH2等），17例存在染色质重塑相关突变（如AML1-ETO、KMT2A重排、BCOR）。48例患者均接受了改良的白消安/环磷酰胺（Bu/Cy）预处理方案。供体类型方面，6例为HLA全相合同胞供体，26例为HLA半相合供体，16例为无关供体。对于GVHD预防，接受HLA半相合或无关供体移植的接受者应用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）与环孢霉素A（CsA），吗替麦考酚酯（MMF）和短程甲氨蝶呤（MTX），接受HLA全相合同胞供体患者应用了CsA和短程MTX。从移植到开始维持治疗的中位时间为4.5个月，中位完成周期数为6，其中83.3%的患者至少完成3个周期，54.2%完成6个周期（表1）。

表1 患者基线特征

中位随访26.9个月，西达本胺联合阿扎胞苷的移植后维持治疗方案2年OS率达97.9%，2年RFS率为91.6%，2年CIR仅8.4%（图2）。随访期间仅4例患者复发，其中3例经二次移植后存活并保持缓解状态。

图2 整体患者的OS、RFS、CIR

无论患者移植前MRD状态如何，均未对OS（P=0.607）或RFS（P=0.608）产生显著影响（图3A、B），并且存在表观遗传学突变的患者，移植结局与未突变的患者无显著差异，2年RFS率分别为88.9% vs 95.2%（P=0.461），2年OS率分别为96.3% vs 100%（P=0.378）（图3C、D）。

图3 不同MRD状态（A、B）及有/无表观遗传学突变（C、D）患者的OS、RFS

治疗期间，患者整体耐受性良好，安全性可控，未观察到＞3级不良事件（AE），未发生治疗相关死亡。最常见AE为血液学毒性，发生率为89.6%，大多为轻度骨髓抑制，仅需门诊观察或支持治疗，其中22.9%接受血小板输注，2.1%接受红细胞输注。感染发生率为12.5%，以肺部感染为主，此外，1例患者在不洁饮食后出现肠道感染，1例为巨细胞病毒血症。所有AE均在对症治疗后缓解，未影响患者后续的治疗。29.2%的患者发生慢性GVHD，2.1%发生急性GVHD，均经免疫调节治疗后好转，无GVHD相关死亡发生。

表2 不良反应发生情况

吴德沛教授

高危AML患者即使接受了allo-HSCT，预后仍然不佳，未接受预防性治疗的患者1–3年内CIR高达39%-47.9%，如何延长移植后患者的缓解期、实现长期疾病控制，是临床亟待解决的难题。

表观遗传失调如DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑，在AML发生、发展中起着关键作用，超70%的AML患者存在与DNA甲基化或组蛋白修饰相关的基因突变。我们团队前期研究证实，西达本胺在低浓度下即可显著抑制AML细胞增殖，并且与阿扎胞苷联用时呈剂量依赖性协同效应，为双表观靶向治疗策略提供了理论依据。

本研究成功将理论运用于治疗实践，患者接受西达本胺联合阿扎胞苷治疗后2年CIR显著降低至8.4%，明显优于既往报道的结果，表明西达本胺联合阿扎胞苷的移植后维持治疗方案可有效预防高危AML患者allo-HSCT后复发，为广大患者带来了生存的希望³。

胡晓慧教授

高危AML患者预后不良与治疗相关性/继发性AML、细胞遗传学/分子遗传学等因素密切相关⁴。本研究人群包括继发性AML患者，以及伴有FLT3-ITD/TKD、KMT2A重排、BCOR、ASXL1、MLL-PTD、EZH2等不良预后因素的患者，所有患者经西达本胺联合阿扎胞苷维持治疗后，2年OS率达97.9%，2年RFS率为91.6%，并且中位随访27.1个月，7例FLT3突变患者始终保持缓解状态，表明该方案在伴有不良预后因素AML患者中的良好疗效；值得注意的是，既往临床认为MRD阴性患者在移植后的OS和RFS通常优于MRD阳性患者，但在本研究中，患者接受西达本胺联合阿扎胞苷治疗后，其移植前MRD状态并未对OS（P=0.607）或RFS（P=0.608）产生显著影响，提示西达本胺联合阿扎胞苷的移植后维持治疗方案在克服MRD不良预后方面亦有良好的潜力³。

薛胜利教授

高危AML患者移植后往往面临着复发、GVHD等一系列难题，严重影响生存。阿扎胞苷可促进CD4+调节性T细胞扩增，降低严重GVHD风险，西达本胺亦可通过抑制与GVHD相关T细胞的活化、增殖和分化，进一步减少GVHD的发生³。本研究采用西达本胺联合阿扎胞苷作为高危AML患者allo-HSCT后维持治疗方案，结果显示，患者GVHD发生率仅为29.2%，均可经免疫调节治疗后缓解，未出现相关死亡事件。此外，西达本胺在低浓度下即可发挥广谱抗肿瘤作用，且毒性较低，对CD34+造血细胞无显著诱导凋亡效果，本研究中血液学毒性多为轻度，大多患者仅需门诊观察或支持治疗，整体安全性可控，非复发死亡率为0%，进一步证明西达本胺联合阿扎胞苷的维持治疗策略，为预防高危AML患者allo-HSCT后复发提供了一种兼具疗效与安全性的治疗选择。