前言
以PD-1和CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂可通过阻断T细胞活化的负向调控通路，恢复其对肿瘤细胞的识别与杀伤功能。然而，无论是PD-1/PD-L1还是CTLA-4抑制剂，单一靶点阻断策略在临床应用中逐渐显现出疗效瓶颈，耐药现象普遍存在，长期应答仍面临严峻挑战1。为此，多项研究探索了联合阻断PD-1/PD-L1与CTLA-4等多条免疫调节通路的协同治疗策略，并已在部分瘤种中取得具有临床意义的疗效提升1。
然而在实践中，PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂双药联合带来的毒性负担与复杂的药代动力学问题依然制约了其临床应用。如何在一个分子框架内实现两个信号通路的协同阻断，同时兼顾疗效与安全性，成为免疫治疗探索的又一新方向。正是在这样的研究背景下，ESMO 2025大会上公布了新型PD-1/CTLA-4双特异性抗体——Volrustomig的设计与早期研究数据，为免疫协同带来了新的思路2。
在肿瘤免疫应答的全过程中，T细胞的活化与功能维持受到多层级的负向调控。其中，CTLA-4与PD-1是两条极具代表性的抑制性通路。二者在时序和空间上各司其职、互为补充。CTLA-4主要在免疫反应的早期阶段调节T细胞初始活化，通过竞争结合抗原提呈细胞表面的CD80/CD86并执行配体去除作用，抑制共刺激信号传导，从而限制T细胞增殖与细胞因子释放。而PD-1主要作用于外周效应阶段，通过与PD-L1/PD-L2受体结合抑制T细胞受体（TCR）信号、促进免疫耗竭，在肿瘤微环境中维持免疫抑制稳态3。
单一免疫检查点信号通路的阻断在过去十年显著改变了肿瘤治疗格局，然而临床实践已逐步揭示其应答率有限及获得性或原发性耐药等局限性。相关研究显示，当PD-1信号被阻断后，肿瘤微环境中的抑制性受体如CTLA-4、LAG-3、TIM-3和TIGIT可发生代偿性上调，进而激活新的免疫抑制机制，形成新的“免疫刹车”效应。类似地，类似地，尽管CTLA-4抑制剂可有效增强T细胞的活化，但往往难以持续维持其效应功能，部分患者仍会出现原发性或继发性耐药1。
这也推动了PD-1与CTLA-4抑制剂联合治疗的临床探索。然而，联合策略带来了另一个难题——免疫相关毒性显著上升。在以往的研究中，PD-1/PD-L1与CTLA-4抑制剂联合治疗虽然能在部分患者中实现更深层应答，但严重不良事件、免疫相关不良事件与治疗中断率常常明显高于PD-1/PD-L1抑制剂单药4,5。由此可见，联合治疗的新难点，在于如何保持机制协同的同时，避免免疫系统的过度激活，取得可控的安全性，也正是在这一临床背景下，Volrustomig应运而生。
Volrustomig（MEDI5752）是一种单价双特异性人源化IgG1抗体，能够同时特异性结合PD-1和CTLA-4两种免疫抑制性受体，其在分子设计层面为上述问题提供了创新的解决思路6。
Volrustomig由一个抗PD-1 Fab片段与一个抗CTLA-4片段组成，共享IgG1骨架，使其能在同一分子内完成双靶结合。为了控制免疫活性，其Fc区进行了功能减弱的设计，引入L234F、L235E、P331S等突变位点，显著削弱与Fcγ受体和补体C1q的结合，从而降低抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的吞噬作用（ADCP）与补体依赖性细胞毒作用（CDC），这意味着Volrustomig能够在机制上增强T细胞肿瘤杀伤活性的同时，减少外周免疫系统的非特异性激活7。
基础研究显示，在PD-1和CTLA4共表达的肿瘤浸润淋巴细胞中，PD-1的表达量显著高于CTLA-4，Volrustomig正是利用这一特征：它先与高密度存在的PD-1结合，相当于在活化T细胞表面“锚定”自身；随后通过另一结合臂捕获邻近的CTLA-4，从而在同一细胞上实现精准的双靶连接，形成复合体。早期研究显示，这一过程不仅增强了CTLA-4的抑制解除效应，还能促使PD-1被细胞内吞，进入降解通路。这表明Volrustomig并非单纯追求“双靶叠加”的药效放大，而是在机制层面重新定义了PD-1与CTLA-4的协同关系：通过结构锚定、空间协同与受体内吞三重机制，使免疫调控更加精准、可控6,7。基于这些分子与机制设计，Volrustomig相较传统的PD-1与CTLA-4单抗联合治疗，展现出多方面的潜在优势：
靶向性优势：Volrustomig主要作用于PD-1高表达的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），而在PD-1阴性的外周T细胞中几乎不结合CTLA-46。这种靶向模式使其在肿瘤微环境中“定点释放”，而不会广泛激活外周免疫，理论上能降低免疫相关不良反应风险；
信号协同优势：研究表明，Volrustomig在PD-1阳性细胞上阻断CTLA-4的能力明显强于单纯CTLA-4单抗；同时其PD-1抑制效力与原型PD-1单抗基本相当。并通过相较亲本PD-1和CTLA-4单抗增强的PD-1和CTLA-4受体内吞6，实现“同一细胞上，双受体同步结合，深度阻断”的机制，使其达到协同增强T细胞抗肿瘤活性；
潜在安全性优势：Fc段功能减弱设计，减少ADCC、ADCP与CDC效应，使Volrustomig在实现减少效应T细胞损耗增强免疫抗肿瘤活性的同时，避免系统免疫过度活化，在安全性控制方面拥有更大潜力。
本次在ESMO 2025上发表的研究，对上述Volrustomig潜在理论优势进行了初步验证。研究以原代TILs为基础，验证Volrustomig的结合特性及机制学效应，比较了Volrustomig与等剂量PD-1单抗（LO115）及CTLA-4单抗（tremelimumab）共配方案的差异2。结果显示，Volrustomig的结合强度与PD-1表达呈高度正相关（r=0.97, p=0.001），而与CTLA-4表达无明显相关（r=0.74, p=0.09）。在PD-1⁺/CTLA-4⁺ T细胞亚群中，Volrustomig的结合能力显著高于PD-1⁺/CTLA-4⁻细胞亚群，提示PD-1的高表达是其靶向结合的关键决定因素。进一步的PD-1降解实验显示，Volrustomig可显著降低TILs中PD-1的总蛋白表达水平及细胞表面表达水平（p < 0.0001），该效应在调节性T细胞（Treg）中最显著，其次为CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞；而PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合方案则未观察到类似的降解作用。与此同时，与联合方案相比，Volrustomig可诱导更强的CTLA-4受体占位效应（在CD4⁺ T细胞中IC50降低2.8倍，在Treg细胞中降低18倍），表明其能够在同一细胞内实现PD-1与CTLA-4双受体的协同阻断及信号通路的放大效应。
图1 Volrustomig优先结合PD-1阳性的TILs2
图2 Volrustomig在离体TILs中诱导PD-1降解2
这一机制潜力已在多项早期及正在进行的临床研究中得到初步验证。在非小细胞肺癌领域，一项Ib/II期研究显示，Volrustomig联合化疗相较于
小结
作为一种创新的Fc段功能减弱设计的PD-1和CTLA-4单价双特异性抗体，Volrustomig在本次ESMO 2025海报所揭示的初步结果，为其后续临床探索奠定了生物学基础。未来研究值得进一步观察其在不同肿瘤类型、TILs表型及免疫相关不良反应控制方面的表现，也有望推动免疫治疗进入双特异性抗体为基石的新阶段。
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